匹伐他汀与阿托伐他汀对急性心肌梗死伴糖代谢异常患者血脂与血糖水平影响的对比研究

贺春晖 贺婷 杨进刚 于梅 苏淑红 杨红梅 胡喜田 高峰 史旭波 吴超 陶水英

张峻1 吴元1 乔树宾1 吴永健1 王杨9 高晓津1 杨跃进1 代表中国急性心肌梗死注册研究组

以他汀类药物为基础的降脂治疗是急性心肌梗死（AMI）患者的重要治疗策略之一[1]。既往研究发现，与低强度他汀类药物治疗相比，强化他汀类药物治疗更有助于改善心血管预后[2]。但他汀类药物对血糖的影响尚存争议[3]。有研究显示，他汀类药物可能增加胰岛素抵抗、空腹血糖（FPG）水平和糖化血红蛋白（HbA1c），进而增加新发糖尿病的风险[4-6]。也有研究表明，匹伐他汀对糖代谢的影响优于其他他汀类药物[7]，但临床证据有限。鉴于此，本研究对比了匹伐他汀与阿托伐他汀在AMI伴血糖代谢异常患者中的降脂效果与对糖代谢的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为前瞻性、多中心、开放标签、随机对照临床研究，依托中国急性心肌梗死注册研究于2016年4月至2020年6月入组全国7家中心554例AMI患者，并通过中央随机分配系统以1:1比例随机分配至匹伐他汀组（4 mg/d，睡前口服；n=279）或阿托伐他汀组（20 mg/d，睡前口服；n=275）。本研究通过中国医学科学院阜外医院伦理委员会审批（项目编号：2015-685），所有患者均签署知情同意书。

入选标准：18～75岁确诊AMI的患者，且存在糖代谢异常（包括糖尿病和糖尿病前期）。诊断AMI按照全球统一定义[8]。依据《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》 诊断糖代谢异常[9]。既往无明确糖尿病病史的患者入院1周后行口服糖耐量试验（OGTT）明确是否为糖尿病或糖耐量异常。排除标准：明确的慢性肝病史，或肝功能异常[丙氨酸氨基转移酶（ALT）＞1.5×正常上限（ULN），或如果协作医院不能检测ALT，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）＞1.5×ULN]；有活动性炎性肌病的证据（如皮肌炎、多发性肌炎），或肌酸激酶（CK）＞3×ULN；对他汀类药物过敏或因服用他汀类药物发生过严重不良反应（包括肌溶解）；合并其他系统严重疾病；预期寿命不超过半年；1个月内曾参加其他药物临床试验，或已知对临床随访或研究药物依从性差；研究者认为不适合参与的患者。

根据既往病史、入院基线FPG及入院1周后OGTT 2 h血糖结果，同时排除随访6个月时失访患者（匹伐他汀组9例，阿托伐他汀组6例），最终匹伐他汀组和阿托伐他汀组分别纳入209例和203例糖代谢异常患者。

1.2 研究随访与终点指标

随访评估均在医院门诊进行。在入院、随访1个月和6个月时使用标准方法检测总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、FPG和HbA1c。

主要指标：随访6个月时匹伐他汀组与阿托伐他汀组LDL-C以及HbA1c的变化。次要指标：不同糖代谢异常患者主要指标组分。

安全性终点指标：随访6个月时CK升高（＞5×ULN）；肌病（肌肉症状伴10×ULN＜CK≤40×ULN）；横纹肌溶解（CK＞40×ULN）；肝脏转氨酶持续升高（ALT＞3×ULN）。

由独立事件评估委员会评估主要不良心血管事件（MACE）和任何其他不良事件，其中MACE包括死亡、脑卒中和再次心肌梗死。委员会成员不知晓研究分组情况。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0统计软件进行统计分析。连续变量用均数±标准差或中位数（P25，P75）表示，分类变量用百分比表示。使用正态分布值的独立样本t检验和非正态分布变量的Mann-Whitney U检验进行比较。分类变量以绝对频率或相对频率表示，并使用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。随访前后血脂、FPG和HbA1c的比较采用配对t检验。匹伐他汀相对于阿托伐他汀降低LDL-C和TC的变化值，采用非劣效性检验进行评估，有临床意义的非劣效界值设为6%，检验的显著性水平取双侧5%。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的基线与随访时血脂、血糖水平的比较（表1）

表1 两组患者基线与随访时血脂、血糖水平的比较（±s）

表1 两组患者基线与随访时血脂、血糖水平的比较（±s）

项目匹伐他汀组 (n=209)阿托伐他汀组 (n=203)P值基线年龄 (岁)60.3±9.959.8±10.40.611男性[例 (%)]153 (73.2)146 (71.9)0.770体重指数 (kg/m2)25.7±3.425.8±3.40.978吸烟[例 (%)]111 (53.0)89 (43.8)0.283既往病史[例 (%)]高血压132 (63.3)137 (67.5)0.480高脂血症42 (20.1)55 (27.2)0.181心绞痛50 (24.1)48 (23.8)0.629心肌梗死10 (5.0)18 (8.8)0.319血运重建 (PCI/CABG)11 (5.2)16 (8.0)0.367脑卒中28 (13.5)19 (9.4)0.318慢性肾功能不全2 (0.8)0 (0)0.338收缩压 (mmHg)132.0±23.0131.6±21.90.872心率 (次/min)75.8±15.878.2±16.70.199空腹血糖 (mmol/L)9.4±4.08.8±3.80.173 HbA1c (%)7.2±1.67.0±1.70.196 OGTT 2 h血糖 (mmol/L)*9.4 (7.9，11.6)10.2 (8.5，12.8)0.067总胆固醇 (mmol/L)4.4±1.14.7±1.20.014 LDL-C (mmol/L)2.7±0.82.9±1.00.021高密度脂蛋白胆固醇 (mmol/L)1.1±0.31.1±0.30.719甘油三酯 (mmol/L)*1.4 (1.0，2.3)1.6 (1.1，2.4)0.141 ALT (U/L)*30.5 (20.0，54.0)31.9 (20.0，47.5)0.958 AST (U/L)*45.0 (22.0，113.0)52.0 (26.0，136.1)0.456血肌酐 (μmol/L)*64.9 (54.4，79.0)65.1 (55.8，76.6)0.929 eGFR[ml/ (min·1.73 m2)]102.6±29.4104.4±34.00.603

（续表1）

表1 两组患者基线与随访时血脂、血糖水平的比较（±s）

注：PCI：经皮冠状动脉介入治疗；CABG：冠状动脉旁路移植术；OGTT：口服葡萄糖耐量试验；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天门冬氨酸氨基转移酶；eGFR：估算肾小球滤过率；CK-MB：肌酸激酶同工酶；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；DPP4i：二肽基肽酶-4抑制剂；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HbA1c：糖化血红蛋白。*：以中位数（P25，P75）表示。与基线时比较△P＜0.05；与随访1个月时比较#P＜0.05。▲：为非劣效性检验，非劣效界值为6%。1 mmHg=0.133 kPa。

项目匹伐他汀组 (n=209)阿托伐他汀组 (n=203)P值肌酸激酶 (U/L)*236.0 (85.0，939.0)373.0 (113.0，1 362.0)0.299总胆红素 (μmol/L)*12.3 (9.0，17.1)12.2 (8.5，17.7)0.738直接胆红素 (μmol/L)* 3.2 (2.3，4.6)3.2 (2.1，5.5)0.836 CK-MB (U/L)*29.5 (13.8，102.5)32.0 (13.5，114.5)0.955血红蛋白 (g/L)137.4±16.2139.5±16.60.238 Killip心功能分级≥Ⅱ级[例 (%)]31 (14.8)36 (17.7)0.610急诊再灌注治疗[例 (%)]140 (67.0)137 (67.5)0.914 PCI130 (92.9)132 (96.4)0.199溶栓16 (11.4)11 (8.0)0.340住院期间药物治疗[例 (%)]阿司匹林209 (100)198 (97.7)0.073氯吡格雷/替格瑞洛209 (100)200 (98.5)0.239 β受体阻滞剂187 (89.7)182 (89.6)0.982 ACEI/ARB166 (79.6)145 (71.3)0.167降糖药物二甲双胍20 (9.6)31 (15.3)0.394 α葡萄糖苷酶抑制剂99 (47.4)92 (45.3)0.805磺酰脲类9 (4.3)4 (2.0)0.545 DPP4i13 (6.2)9 (4.4)0.646胰岛素90 (43.1)85 (41.9)0.886随访1个月时总胆固醇 (mmol/L)3.8±1.0△3.7±0.8△0.248 LDL-C (mmol/L)2.2±0.9△2.0±0.6△0.085与基线相比的LDL-C变化值 (mmol/L)-0.5±0.7-0.8±0.80.003高密度脂蛋白胆固醇 (mmol/L)1.1±0.21.1±0.20.587甘油三酯 (mmol/L)*1.7 (1.1,2.1)1.5 (1.1,2.0)△0.320空腹血糖 (mmol/L)7.7±3.4△7.5±3.0△0.670 HbA1c (%)7.2±1.26.9±1.00.326与基线相比的HbA1c变化值 (%)-0.3±0.9-0.1±1.60.583随访6个月时总胆固醇 (mmol/L)3.9±0.9△3.8±0.9△0.224 LDL-C (mmol/L)2.1±0.7△2.0±0.7△0.230与基线相比的LDL-C变化值 (mmol/L)-0.6±0.8-0.9±1.00.082▲高密度脂蛋白胆固醇 (mmol/L)1.1±0.21.1±0.20.234甘油三酯 (mmol/L)*1.5 (1.1,2.2)1.4 (1.1,1.9)△0.097空腹血糖 (mmol/L)7.0±2.0△#6.7±1.9△#0.330 HbA1c (%)6.7±1.2△6.8±1.20.668与基线相比的HbA1c变化值 (%)-0.6±1.5-0.3±1.10.090

基线时，除阿托伐他汀组TC和LDL-C水平高于匹伐他汀组外，其余指标差异均无统计学意义（P均＞0.05）。随访1个月时，两组的TC、LDL-C水平均较基线明显降低（P均＜0.05）；两组相比，阿托伐他汀组降低LDL-C的变化值更大（P=0.003）。随访6个月时，两组TC、LDL-C水平较基线时仍较低（P均＜0.05），组间差异无统计学意义（P均＞0.05）；随访1个月与6个月时，与基线时TG水平相比，阿托伐他汀组TG水平均降低（P均＜0.05），但匹伐他汀组差异均无统计学意义，组间差异也无统计学意义（P均＞0.05）。

就血糖水平而言，与基线和随访1个月时比较，随访6个月时两组FPG水平均显著降低（P均＜0.05）；此外仅匹伐他汀组HbA1c较基线时明显降低，不过组间差异无统计学意义（P=0.668）。

2.2 不同糖代谢异常亚组基线及随访时血脂、血糖指标绝对变化值的比较（表2）

表2 不同亚组患者基线及随访时血脂、血糖指标绝对降幅的比较（±s）

表2 不同亚组患者基线及随访时血脂、血糖指标绝对降幅的比较（±s）

注：OGTT：口服葡萄糖耐量试验；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；HbA1c：糖化血红蛋白。*：以中位数（P25，P75）表示。与组内基线时比较△P＜0.05；与组内随访1个月时比较#P＜0.05。

合并糖尿病合并糖尿病前期项目匹伐他汀亚组(n=143)阿托伐他汀亚组(n=135)P值匹伐他汀亚组(n=66)阿托伐他汀亚组(n=68)P值基线总胆固醇 (mmol/L)4.4±1.14.7±1.20.0434.3±1.24.6±1.10.172 LDL-C (mmol/L)2.6±0.82.9±1.00.0312.7±0.82.9±1.00.347 HDL-C (mmol/L)1.1±0.31.1±0.30.6141.1±0.31.1±0.30.954甘油三酯 (mmol/L)*1.5 (1.1，2.5)1.6 (1.1，2.6)0.5881.2 (0.9，1.9)1.4 (1.1，2.2)0.038空腹血糖 (mmol/L)10.5±4.010.2±3.90.6646.0±0.66.0±0.60.711 HbA1c (%)7.8±1.67.7±1.70.5775.8±0.45.8±0.40.289 OGTT 2 h血糖 (mmol/L)12.2±5.512.7±4.10.6607.8±1.58.1±1.70.514随访1个月时总胆固醇 (mmol/L)3.8±0.9△3.7±0.8△0.6214.0±1.1△3.5±0.7△0.152 LDL-C (mmol/L)2.2±0.9△2.0±0.6△0.2632.3±0.9△2.0±0.5△0.161与基线相比的LDL-C变化值 (mmol/L)-0.4±0.8-0.9±0.90.003-0.7±0.6-0.7±0.50.641 HDL-C (mmol/L)1.1±0.21.1±0.20.4481.1±0.21.1±0.20.693甘油三酯 (mmol/L)*1.7 (1.1，2.1)△1.5 (1.0，2.0)△0.2921.5 (1.3，2.3)△1.5 (1.2，1.8)0.748空腹血糖 (mmol/L)8.3±3.5△8.2±3.2△0.8585.4±0.5△5.5±0.8△0.704 HbA1c (%)7.5±1.07.1±1.0△0.2525.6±0.46.1±0.5△0.110与基线相比的HbA1c变化值 (%)-0.3±0.9-0.3±1.70.9540.0±0.20.6±0.60.170随访6个月时总胆固醇 (mmol/L)3.9±0.9△3.8±0.9△0.3823.9±0.9△3.7±0.7△0.386 LDL-C (mmol/L)2.1±0.7△#2.0±0.8△0.5462.1±0.8△2.0±0.6△0.239与基线相比的LDL-C变化值 (mmol/L)-0.6±0.9-0.9±1.00.073-0.7±0.8-0.9±1.00.273 HDL-C (mmol/L)1.1±0.21.1±0.20.1851.1±0.21.1±0.20.871甘油三酯 (mmol/L*1.6 (1.1，2.3)1.3 (1.1，1.8)△0.0901.3 (1.0，2.0)1.5 (1.1，1.9)0.609空腹血糖 (mmol/L)7.5±2.2△#7.5±2.0△#0.9225.9±0.85.6±0.8△0.046 HbA1c (%)7.1±1.2△7.2±1.3△0.6125.8±0.75.9±0.4△0.382与基线相比的HbA1c变化值 (%)-0.8±1.6-0.5±1.30.2820.0±0.70.2±0.40.042

随访6个月时，合并糖尿病或糖尿病前期的各亚组，TC、LDL-C均较基线明显下降（P均＜0.05）；而且合并糖尿病的匹伐他汀亚组的LDL-C较随访1个月时进一步降低（P＜0.05）；仅合并糖尿病的阿托伐他汀亚组TG水平较基线降低明显，余者各亚组与基线相比差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

随访6个月时，合并糖尿病的两个亚组的FPG水平均较基线及随访1个月时降低，HbA1c较基线明显降低（P均＜0.05），但组间差异均无统计学意义（P均＞0.05）。随访6个月时，合并糖尿病前期的匹伐他汀亚组的FPG、HbA1c与基线及随访1个月时相比，差异均无统计学意义（P均＞0.05），阿托伐他汀亚组 的HbA1c较基线明显升高（P＜0.05），与匹伐他汀亚组相比，阿托伐他汀亚组HbA1c变化值差异有统计学意义（P=0.042）。

2.3 两组患者随访期间安全性指标的比较（表3）

表3 两组患者随访期间安全性指标的比较[中位数（P25，P75）]

两组患者在随访期间均未发生MACE。随访6个月时两组患者肝、肾功能相关指标、胆红素及CK同工酶部分数据变化但均在正常范围内，亦未报告相关不良事件。

3 讨论

本研究发现，对于AMI伴糖代谢异常患者，接受匹伐他汀或阿托伐他汀治疗，降低LDL-C的效果相似，但前者对血糖影响相对更小。此外接受这两种他汀类药物治疗的患者，肝、肾功能及MACE方面的安全性相似。

LDL-C水平与冠心病、心肌梗死患者的预后密切相关[10-12]。目前国内外指南推荐强化他汀类药物治疗，以降低LDL-C的水平、改善长期预后[13]。2016年发表的《中国成人血脂异常防治指南》指出[14]，在中国人群中，安全性是使用高强度他汀类药物需要关注的问题。在亚洲患者中，阿托伐他汀10 mg/d、匹伐他汀2 mg/d和瑞舒伐他汀2.5 mg/d降低LDL-C的效果相似[15]。本研究也表明，匹伐他汀（4 mg/d）和阿托伐他汀（20 mg/d）的降脂作用相似。

另一方面，他汀类药物治疗对于患者糖代谢的影响也受到越来越多的关注[16]。已有研究表明，血糖异常为他汀类药物的常见不良反应，患者可表现为FPG、HbA1c升高，新发糖尿病、糖尿病血糖控制恶化等[17]。一项对13项随机研究进行的Meta分析显示，他汀类药物治疗与新发糖尿病的发病率显著增加相关，增加9%的糖尿病风险[18]。特别是，一些报告表明阿托伐他汀可能对血糖控制产生不利影响，如本研究所观察，在AMI伴糖尿病前期患者中，经过6个月的阿托伐他汀治疗后，其HbA1c水平较治疗前水平绝对值增加了（0.2±0.4）%。

本研究结果显示在AMI伴糖代谢异常患者中，两种他汀类药物治疗1个月、6个月时，两组FPG和HbA1c均有下降，考虑主要是由于心肌梗死患者经过住院治疗及健康宣教后，药物治疗更加规范、随诊更加规律从而导致血糖控制情况更好。具体而言，两组患者均有FPG改善可能与以下因素有关：首先，AMI患者就诊时由于应激因素，导致基线FPG水平较高，随访6个月后随着应激因素的消退，FPG水平也相应下降；其次，患者住院治疗更规范，对危险因素控制更重视。此外，HbA1c反映的是患者近2～3个月的平均血糖水平，因此，应激因素的影响很小，而匹伐他汀组在糖尿病前期人群中有更明显的HbA1c下降，则要考虑不同他汀类药物对糖代谢的影响有所不同。

本研究存在一定局限性：首先，样本量相对不足，且未纳入健康人群。其次，该研究的持续时间仅6个月。考虑到糖尿病是一种慢性疾病，因此短期的治疗可能无法完全反映这些药物对血糖的长期影响。因此，需要进行更长时间的研究以评估长期治疗对血糖控制的影响。最后，血糖受多方面因素影响。如药物间相互作用、患者的饮食和运动习惯等生活方式因素均可能影响血糖控制。因此，需要在更广泛和全面的环境因素下进行深入研究。

综上所述，本研究初步证实了匹伐他汀（4 mg/d）降低LDL-C的效果不劣于阿托伐他汀（20 mg/d），而在改善AMI患者的糖代谢方面可能优于后者。但本研究仅是一项小规模随机对照研究，提供的循证证据有限，可能还需要更大样本的随机对照试验和基础研究来进一步证实不同他汀类药物对糖代谢的确切影响。

参加单位：中国医学科学院阜外医院，廊坊市人民医院，新乡市中心医院，秦皇岛市第一医院，河北医科大学附属人民医院，民航总医院，首都医科大学附属北京同仁医院

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突