右心声学造影在肺动脉高压合并低氧血症患者中的应用价值

刘倩倩 王建德 孟红 王婧金 齐红霞 胡文文 蔡瑶瑶 王艳花

肺动脉高压是由多种原因引起的、以肺小动脉重构为特征，肺血管阻力（PVR）进行性升高并最终导致右心衰竭而死亡的一类恶性心血管疾病[1]。肺动脉高压的典型血气特点是轻至中度的低氧血症和轻至中度的低碳酸血症[2]。低氧血症是肺动脉高压常见的合并症，原因复杂多样，病程中晚期肺循环压力超过体循环压力，引起右向左分流是其中重要的原因之一。经胸超声心动图是肺动脉高压的主要筛查手段，但由于声窗所限，常规超声心动图不易鉴别诊断肺动脉高压合并低氧血症的原因。右心声学造影通过振荡生理盐水能够起到增强心腔显影的效果，而既往少见其在肺动脉高压合并低氧血症中应用的相关报道。本研究探讨右心声学造影在肺动脉高压合并低氧血症中的诊断价值，以及在疾病严重程度和预后评估中的作用。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性临床研究，连续选取2018年5月至2022年10月期间在中国医学科学院阜外医院住院治疗的肺动脉高压合并低氧血症的32例患者为研究对象（病例组）。入选标准：经右心导管检查（同意检查且无检查禁忌证）确诊肺动脉高压；未吸氧基线状态下行动脉血气分析诊断低氧血症。右心导管检查按照指南操作标准，肺动脉高压诊断标准：右心导管测量肺动脉平均压（mPAP） ≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）且PVR＞ 3 WU，同时肺动脉楔压（PAWP） ≤ 15 mmHg[3]。动脉血气分析于患者首次入院基线采集，不吸氧状态下桡动脉血气。低氧血症诊断标准为动脉PaQ2＜80 mmHg，血氧饱和度＜95%[4-5]。排除标准：慢性阻塞性肺疾病急性加重期；存在已知的心内和（或）肺内分流；NYHA心功能分级Ⅳ级；合并严重肝、肾或造血系统疾病；无法完成右心导管和（或）右心声学造影检查；超声心动图图像质量差，血液动力学不稳定。纳入同期年龄、性别匹配的临床疑诊卵圆孔未闭行右心声学造影的左、右心功能均正常的30例成人患者作为对照组。入选标准：年龄、性别与病例组匹配，X线胸片检查、心电图、血常规及血生化检查结果均无异常，经胸超声心动图心脏大小及结构、瓣膜结构与功能、左右心功能均正常，既往无高血压、冠心病及其他心脏病史。本研究已通过中国医学科学院阜外医院伦理委员会批准（批号：2018-1063）。

右心声学造影检查：采用 Philips EPIQ 7C超声诊断仪，频率为1.0～5.0 MHz。患者左侧卧位，采用18G套管针于左侧肘正中静脉建立通路。右心声学造影剂采用振荡混血-生理盐水-气体混合液（ASb）。ASb制备方法：取用两支10 ml注射器，其中1支抽取9 ml生理盐水，再回抽患者的1滴血，另一支抽取1 ml空气，通过三通开关将两支注射器与18G套管针通路相连，在两个注射器之间来回快速振荡至少20次，使其充分混合，通过18G套管针静脉通路“弹丸式”团注[6]。

观察切面选取胸骨旁四腔心切面及心尖四腔心切面，右心房、右心室顺序显影后，观察静息状态及Valsalva动作后左心房、左心室造影剂微泡显影时间、显影数量及持续时间等。阳性判断及阳性分级标准参照参考文献[7-8]。

记录右心声学造影剂臂心时间：助手在护士“弹丸式”团注造影剂时开始计时，右心房出现造影剂显影时结束计时，即为臂心时间。病例组32例患者按照截断值（cut-off值）分为臂心时间＜9.5 s亚组（n=18）和臂心时间≥9.5 s亚组（n=14）。

1.2 随访

患者出院后通过电话、门诊及查阅病历，随访记录患者的病情变化、用药情况、再住院、死亡或行肺移植的原因和具体时间，最后1次随访日期为2023年1月。以肺动脉高压临床恶化为复合终点，肺动脉高压临床恶化事件包括：（1）心原性死亡；（2）肺移植；（3）因肺动脉高压病情恶化而再住院；（4）肺动脉高压治疗升级（包括增加口服靶向药物种类或增加剂量或增加皮下或静脉注射靶向药物）[9]。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件。对资料进行正态性检验，正态分布计量资料以均数±标准差表示；非正态分布以中位数（P25，P75）表示。组间比较，若所有组内数据均符合正态分布时，采用独立样本t检验；若为非正态分布时，采用非参数 Mann-Whitney U 检验。计数资料以例(%)描述，组间比较采用Fisher 精确 χ2检验。相关性研究采用Pearson相关分析。ROC曲线分析确定最大AUC和cut-off值，采用Cox比例风险回归模型、Kaplan-Meier曲线进行生存分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

（1）交通管制实施：在施工前应与相关公路部门制定相关的交通管制手续，以确定交通管制的方案、时间与形式。

2 结果

2.1 一般临床资料

本研究共入选32例经右心导管检查和动脉血气分析共同确诊的肺动脉高压合并低氧血症的患者，平均年龄（43.4±17.4）岁，22例（68.8%）为女性，23例（71.9%）为WHO肺动脉高压功能分级Ⅲ～Ⅳ级。特发性肺动脉高压12例（37.5%），先天性心脏病术后合并肺动脉高压9例（28.1%），结缔组织疾病相关肺动脉高压1例（3.1%），慢性肺病相关肺动脉高压4例（12.5%），门静脉高压相关肺动脉高压4例（12.5%），慢性血栓栓塞性肺动脉高压1例（3.1%），遗传性出血性毛细血管扩张症相关肺动脉高压1例（3.1%）。入选的32例（100%）患者均完成随访，中位随访时间16.4（8.8，25.4）个月，最终17例（53.1%）患者发生肺动脉高压临床恶化事件，其中1例（3.1%）患者发生心原性死亡、5例（15.6%）患者因肺动脉高压恶化再住院、11 例（34.4%）患者肺动脉高压靶向治疗升级。与对照组相比，病例组的右心声学造影剂臂心时间显著延长[（9.3±2.4）s vs.（4.0±1.5） s，P＜0.01]。

病例组中共有右心声学造影阳性18例（房水平分流13例、室水平分流2例、肺动静脉水平分流3例），阴性14例。病例组右心声学造影阳性患者肺动脉高压类型分布情况见表1。对照组中右心声学造影阳性患者13例，阴性患者17例。对照组13例阳性患者中12例为卵圆孔未闭，表现为Ⅱ～Ⅲ级房水平分流，临床予以行卵圆孔未闭封堵术；另外1例为肺动静脉瘘，表现为肺动静脉水平Ⅲ级分流，临床予以行肺动静脉瘘封堵术；17例阴性患者予以相关内科治疗。病例组中右心声学造影阳性患者，鉴于患者存在肺动脉高压，均未采取封闭分流的治疗方法，而给予内科治疗。

表1 病例组18例右心声学造影阳性患者肺动脉高压类型分布情况（例）

2.2 基线状态下Cox比例风险回归模型分析结果（表2）

表2 Cox比例风险回归模型分析结果

单因素Cox风险回归分析结果表明，6分钟步行距离（6MWD）、mPAP、PVR和臂心时间均会影响肺动脉高压合并低氧血症患者肺动脉高压临床恶化事件发生的风险比。单因素模型分析中P＜0.05的变量进入多因素Cox风险回归模型分析，分析结果表明，6MWD、mPAP和臂心时间是肺动脉高压临床恶化事件发生的独立危险预测因素。

2.3 ROC曲线分析

ROC曲线分析结果表明，右心声学造影剂臂心时间9.5 s为cut-off值，最大AUC为0.784，95%CI为0.624～0.944，灵敏度为65%，特异度为80%，P=0.006。

2.4 Kaplan-Meier生存曲线（图1）

图1 Kaplan-Meier生存曲线分析显示臂心时间＜9.5 s亚组和臂心时间≥9.5 s亚组的无事件生存率

Kaplan-Meier生存曲线显示右心声学造影剂臂心时间对病例组肺动脉高压患者无事件生存率的影响。根据臂心时间cut-off值，臂心时间越长，肺动脉高压合并低氧血症患者临床恶化事件发生风险相对越高。基线状态下，臂心时间＜9.5 s亚组的无事件生存率显著高于臂心时间≥9.5 s亚组（log-rankP=0.012）。

2.5 右心声学造影剂臂心时间与基线肺动脉高压疾病严重程度相关性分析

病例组两亚组间患者临床指标比较（表3）：臂心时间≥9.5 s亚组的WHO肺动脉高压功能分级Ⅲ～Ⅳ级患者比例（P=0.044）、NT-proBNP水平（P=0.015）和PVR（P＜0.01）均高于臂心时间＜9.5 s亚组，6MWD（P=0.004）、三尖瓣环收缩期位移（TAPSE，P=0.036）均小于臂心时间＜9.5 s亚组，差异均有统计学意义。

表3 臂心时间＜9.5 s亚组和臂心时间≥9.5 s亚组患者临床资料比较（±s）

表3 臂心时间＜9.5 s亚组和臂心时间≥9.5 s亚组患者临床资料比较（±s）

注：NT-proBNP：N末端B型利钠肽原; 6MWD：6分钟步行距离；LVEDD：左心室舒张末期内径；TAPSE：三尖瓣环收缩期位移；mPAP：肺动脉平均压；PVR：肺血管阻力。*：以中位数（P25，P75） 表示。1 mmHg=0.133 kPa。

项目臂心时间＜9.5 s亚组(n=18)臂心时间≥9.5 s亚组(n=14)P值WHO肺动脉高压功能分级Ⅲ～Ⅳ/Ⅰ～Ⅱ(例)10/813/10.044 NT-proBNP (pg/ml)*334.0 (181.3,1 937.4)1 235.3 (931.8,3 518.8)0.015 6MWD (m)*471.5 (385.5,553.8)372.5 (50.0,431.8)0.004 LVEDD (mm)43.0±7.538.3±7.20.514右心室前后径(mm)32.4±7.235.5±7.00.893 TAPSE (mm)15.7±3.112.7±2.30.036 mPAP (mmHg)48.7±9.763.9±13.60.205 PVR (WU)8.1±2.613.2±4.3＜0.010

Pearson相关分析显示，右心声学造影剂臂心时间与右心房压（r=0.532，P=0.002）、PVR（r=0.618，P＜0.01）、mPAP（r=0.648，P＜0.01）呈中度正相关，与TAPSE（r=-0.573，P＜0.01）呈中度负相关，差异均有统计学意义。臂心时间与右心房左右径、右心室左右径均呈低度相关（r=0.309，P=0.086；r=0.367，P=0.039），但与右心房与左心房左右径比值、右心室与左心室基底段左右径比值均呈中度相关（r=0.596，P＜0.01；r=0.624，P＜0.01），见图2。校正年龄、性别、心率和体表面积后，上述相关性仍然存在，差异均有统计学意义。

图2 臂心时间与肺动脉高压疾病严重程度指标相关性分析

3 讨论

肺动脉高压患者低氧血症发生的原因复杂多样，因此临床上做出准确诊断十分困难。常规经胸超声心动图由于声窗所限，仍有部分患者通过常规检查不能得到明确诊断。右心声学造影超声心动图能够增强心腔显影，可弥补常规经胸超声心动图的不足，从而达到诊断目的。

本研究32例肺动脉高压合并低氧血症患者中，特发性肺动脉高压为12例，结缔组织疾病相关性肺动脉高压1例，共占患者总数的40.6%，右心声学造影共检出6例（46.2%）阳性，均为卵圆孔开放；另外7例患者未发现分流。国外文献曾报道第一大类肺动脉高压患者中卵圆孔开放的发生率为22.9%[10]，而本研究中卵圆孔开放的发生率为46.2%，发生率显著高于文献研究，可能是由于本研究入选的患者为同时合并低氧血症的肺动脉高压患者，病情更重，右心压力更高，卵圆孔开放导致的右向左分流对于缓解右心压力超负荷发挥了类似“房间隔造口术”的作用。

本研究中先天性心脏病术后合并肺动脉高压9例（28.1%），右心声学造影检出房水平分流4例（均为卵圆孔开放），室水平分流2例（1例肌部室间隔裂隙样缺损+1例室水平残余分流），无肺动静脉水平分流。对于较小的裂隙样肌部室间隔缺损，常规经胸超声心动图诊断灵敏度较低，右心声学造影检查可帮助提高诊断准确率。本研究中慢性肺病相关肺动脉高压4例，其中右心声学造影阳性1例，为肺动静脉水平分流。文献报道，健康人群于缺氧环境下，肺内动静脉交通支可重新开放，引起一定程度的肺内分流[11]，而慢性肺病相关性肺动脉高压患者由于肺通气和肺换气功能障碍，处于低氧状态，同时合并肺小动脉重构，管腔内径减小，肺毛细血管床减少，PVR增加，肺动脉压力增高导致肺血管扩张，从而代偿性引起肺内交通支开放，以减低PVR[12-13]。

我国肺血管病专家程显声教授既往研究表明，慢性血栓栓塞性肺动脉高压血气改变的基础是低氧血症，其发生机制主要是通气／血流比失衡引起的肺内分流和低心排血量导致的混合静脉PaQ2下降，此外肺动脉高压持续进展所导致的右向左分流也是其中一个原因。由于低氧刺激呼吸中枢，引起代偿性过度通气，导致PaCO2下降、低碳酸血症和呼吸性碱中毒[14]。本研究中慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者1例，PaO2为64.2 mmHg，PaCO2为32.2 mmHg，血氧饱和度为92.5%，均低于正常值，pH值为7.416（参考值7.350～7.450）。该患者右心声学造影为阳性，Ⅲ级，出现了卵圆孔开放。

肺血管平滑肌细胞上存在肺血管平滑肌内皮素A 型受体（ETR-A）与内皮素 B 型受体（ETR-B），它们与内皮素-1（ET-1）结合分别起到血管收缩和血管舒张的作用，两者的动态平衡维持正常肺血管的张力。肝硬化时，血液中 ET-1 水平增加，肺血管内皮细胞上 ETR-B 上调，而 ETR-A 并不增加，导致ET-1与ETR-B结合增加，产生的一氧化氮增加，引起肺毛细血管过度扩张，导致肺弥散功能障碍，肺内动静脉分流，造成低氧血症[15]。本研究中门静脉高压相关肺动脉高压患者4例，右心声学造影检出1例房水平分流，2例肺动静脉水平分流。

肺动脉高压患者肺小动脉内皮细胞和中层平滑肌细胞增殖，管腔狭窄，右心室后负荷增加，疾病中晚期小气道阻力增加，同时由于肺换气功能障碍，红细胞压积增高，引起血液黏稠度增加，因此右心声学造影剂臂心时间延长。本研究结果显示，病例组与对照组相比，臂心时间显著延长[（9.3±2.4）s vs.（4.0±1.5） s，P＜0.01]，差异有统计学意义。我国学者早在1988年研究指出肺原性心脏病组和慢性肺气肿组患者臂心时间均大于正常对照组，差异有统计学意义[16]。

本研究将右心声学造影检查的参数臂心时间与肺动脉高压患者疾病严重程度和右心功能参数进行相关性分析。本研究结果表明臂心时间与右心房压 （r=0.532,P=0.002）、PVR（r=0.618，P＜0.01）、mPAP（r=0.648，P＜0.01）、右心房与左心房左右径比值（r=0.596，P＜0.01）和右心室与左心室基底段左右径比值（r=0.624，P＜0.01）呈中度正相关，与TAPSE（r=-0.573,P＜0.01）呈中度负相关，差异有统计学意义。PVR与mPAP均代表右心室后负荷，与右心房压共同影响腔静脉血液回流速度，进而间接影响右心声学造影剂到达右心房的速度，影响臂心时间。超声心动图测得的TAPSE代表右心室收缩功能，右心室收缩功能越低，臂心时间越长。与臂心时间＜9.5 s亚组相比，臂心时间≥9.5 s亚组临床指标显示病情更重。在无事件生存的预测方面，本研究表明右心声学造影剂臂心时间越长，肺动脉高压合并低氧血症患者临床恶化发生风险相对越高。

本研究不足之处：本研究为单中心回顾性研究，有一定的局限性，在后续研究中，将增加前瞻性设计，进一步阐述右心声学造影在肺动脉高压合并低氧血症患者中的作用；由于肺动脉高压合并低氧血症的发病率并不高，所以纳入样本量相对小，因素与结局之间的关系判定效能可能有所降低。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突