PET/CT 中18F-FDG 摄取值联合血清CEA 水平预测肺腺癌EGFR突变的价值

王运 朱红洲 高心逸 嵇建峰 庞伟强 易贺庆 靳水 龙斌 吴红霞 叶雪梅 李林法

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占所有肺癌的85%，其中肺腺癌是最常见的病理类型，近70%的NSCLC 初诊时已处于晚期[1-2]。具有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变的NSCLC 对EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）高度敏感。这部分患者在EGFR 靶向治疗辅助下，中位总生存期和无进展生存期均可以得到改善[3]。因此，确定EGFR 突变对肺腺癌治疗优化具有重要意义，临床指南建议在治疗前进行初步EGFR 基因检测。然而，目前EGFR 基因分型须通过组织活检进行，存在缺乏可用组织、有创检查不良事件以及并发症的局限[4]。因此，探索一种无创、便捷的方法来预测EGFR 的突变状态显得尤为重要。最近报道，氟18-脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG）摄取程度是NSCLC 的一个重要预后因素[5]。血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）是评价肺腺癌最常用的肿瘤标志物，最近有研究进一步证明NSCLC 患者血清CEA 水平是吉非替尼治疗是否有效的重要预测指标，它可能与EGFR 突变有关[6]。目前肺腺癌EGFR 突变与正电子发射型计算机断层显像（positron emission tomography，PET）/CT 中18F-FDG FDG 摄取值和血清CEA 水平之间是否存在相关性尚不清楚。因此，本研究对肺腺癌患者行PET/CT 中18F-FDG 摄取值联合CEA 水平检测，探讨两者预测肺腺癌EGFR 突变的价值，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2016 年12 月至2020 年4 月在浙江省肿瘤医院治疗前接受血清CEA 水平、EGFR 突变检测并行PET/CT 检查的肺腺癌患者196 例，其中男104 例，女92 例；年龄29～89（62.0±11.4）岁。纳入标准：（1）经病理检查证实为肺腺癌；（2）术前或活检前1 个月内行18F-FDG PET/CT 检查；（3）PET/CT 检查前没有进行相关治疗；（4）未合并其他恶性肿瘤；（5）单个肺部病灶最大直径＞1 cm，避免部分容积效应。排除标准：（1）糖尿病患者血糖水平未达标（＞11.1 mmol/L）；（2）严重肝肾功能不全；（3）不配合或检查前准备不足；（4）注射给药后检查时间超过60 min。本研究经本院医学伦理委员会审查通过[批准文号：IRB-2022-804号（科）]，所有患者均知情同意。

1.2 资料收集 收集患者性别、年龄、吸烟史、肿瘤直径、TNM 分期、原发灶最大标准化摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）、治疗前血清CEA 水平（正常范围0～5 ng/mL）和有无毛刺等资料。

1.3 检查方法 PET/CT 检查采用Discovery 710 型PET/CT 扫描仪（美国GE 公司），同机CT 为64 排螺旋CT，示踪剂18F-FDG 由上海原子科兴药业有限公司供药，放化纯度＞95%。患者检查时禁食至少6 h，血糖水平低于11.1 mmol/L，1 周内未进行胃肠造影检查。静脉注射0.1～0.15 mCi/kg18F-FDG 1 h 后进行检查。患者取仰卧位，双手抱头，范围自头部至大腿上部1/3。CT 扫描参数：管电压120 kV，管电流170 mA，CT 重建层厚3.0 mm。PET 采集7～8 个床位，每个床位3 min。CT 衰减校正后的PET 图像采用有序子集期望值最大化的方法进行重建。

1.4 图像分析 所有PET/CT 数据均由两名主治及以上医师（均不知晓患者的EGFR状态）勾画。在横断位图像上将感兴趣区（region of interest，ROI）置于原发肿瘤部位，测量每个病灶的18F-FDG SUVmax。记录原发肿瘤的CT影像学特征，包括肿瘤的大小、位置和有无毛刺。

1.5 EGFR 突变分析 对手术切除或穿刺获得的组织标本行EGFR 突变分析。具体步骤按照EGFR 突变检测试剂盒（批号：20143402001，厦门艾德生物医药科技有限公司）说明书执行，检测EGFR 第18～21 外显子的突变情况。如果检测到EGFR 外显子18～21 的任何外显子突变，则该肿瘤被认为是EGFR 突变型；否则，将肿瘤归类为EGFR 野生型。

1.6 统计学处理 采用SPSS 17.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料组间比较采用χ2检验。采用二元logistic 回归分析影响肺腺癌患者EGFR 突变的因素。ROC 曲线评估PET/CT 中18F-FDG SUVmax联合血清CEA 水平预测肺腺癌EGFR 突变的效能。P＜0.05 为差异有统计学意义

2 结果

2.1 肺腺癌患者临床EGFR 突变状态分析 196 例肺腺癌患者中，EGFR 突变型109 例（55.6%），EGFR 突变亚型以外显子19 缺失和外显子21 的L858R 点突变为主；EGFR 野生型87 例（44.4%）。

2.2 影响肺腺癌患者EGFR突变的单因素分析 EGFR突变型患者女性比例、无吸烟史比例、血清CEA 水平≥5 ng/mL 比例、无毛刺比例均高于EGFR 野生型患者，而肿瘤直径、18F-FDG SUVmax均低于EGFR 野生型患者，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；不同EGFR 突变组间年龄和TNM 分期比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。典型EGFR 突变型和野生型患者的18F-FDG PET/CT 表现见图1、2。

表1 影响肺腺癌患者EGFR 突变的单因素分析

图1 患者，女，39 岁。表皮生长因子受体突变型，融合PET/CT 图像显示右肺下叶一直径约1.4 cm 结节，边缘无毛刺，放射性摄取增高（原发灶18F-FDG SUVmax=4.03），血清CEA 为87.09 ng/mL（A：CT 图像；B：PET 图像；C：PET/CT 图像）

图2 患者，女，60 岁。表皮生长因子受体野生型，融合PET/CT 图像显示右肺下叶一直径约2.9 cm 结节，边缘有毛刺，放射性摄取异常增高（原发灶18F-FDG SUVmax=18.62），血清CEA 为2.52 ng/mL（A：CT 图像；B：PET 图像；C：PET/CT 图像）

2.3 影响肺腺癌患者EGFR 突变的多因素分析 将上述单因素分析有统计学意义的指标纳入二元logistic回归分析，结果显示18F-FDG SUVmax＜12.8（ROC 曲线分析得出）、血清CEA 水平≥5 ng/mL、肿瘤直径较小、无毛刺是影响EGFR 突变的独立预测因素（均P＜0.05），见表2。

表2 影响肺腺癌患者EGFR 突变的多因素分析

2.4 PET/CT 中18F-FDG 摄取联合血清CEA 水平预测肺腺癌EGFR 突变的价值 ROC 曲线显示18F-FDG SUVmax临界 值为12.8，相应的AUC 为0.613（95%CI：0.534～0.692）。当SUVmax＜12.8 时，其预测EGFR 突变的灵敏度为0.725，特异度为0.483，准确度为61.7%，阳性预测值为63.7%，阴性预测值为58.3%。当18F-FDG SUVmax联合血清CEA 水平、肿瘤直径、有无毛刺时，相应的AUC 为0.754（95%CI：0.686～0.823），见图3。

图3 18F-FDG SUVmax联合血清CEA 水平、肿瘤直径、有无毛刺预测肺腺癌患者EGFR 突变的ROC 曲线

3 讨论

肺腺癌是NSCLC 中最常见的病理亚型，近年来发病率有上升趋势。与整体NSCLC 患者相比，带有EGFR 激酶区域突变的NSCLC 患者更有可能是亚洲人或女性，有肺腺癌组织学亚型和非吸烟史[7]。本研究中，109 例（55.6%）患者检测到EGFR 突变，这与亚洲人群中之前的研究结果一致（49%～64%），但高于美国报道的患病率（10%～24%）[8]。这些差异可能反映了肺腺癌发生的不同机制，可归因于种族差异。此外，吸烟史和性别也是EGFR 突变状态的预测因素。不同EGFR 突变组患者年龄、TNM 分期比较差异均无统计学意义。

既往研究报道EGFR 突变预示着接受TKI 治疗的患者预后良好[9-10]。确定EGFR 突变状态对于选择可能受益于EGFR TKI 治疗的患者和预测临床患者预后至关重要。然而，肺腺癌EGFR 检测可能具有一定的局限性[11-12]。

PET 摄取18F-FDG 可能是潜在肿瘤基因型的无创性生物标志物。EGFR 基因的突变激活蛋白激酶B 信号通路，进一步促进癌细胞消耗葡萄糖，刺激其生长和存活[13]。以往与EGFR 基因分型相关的18F-FDG PET/CT 研究主要集中在基于肉眼或定量18F-FDG PET参数的主观传统特征分析来预测EGFR 突变状态。以往的研究报道了不同18F-FDG SUVmax阈值来预测肺癌EGFR 的突变状态[7,14-15]。Kim 等[16]发现EGFR 突变组的所有代谢参数和体积参数均显著低于EGFR 野生型肺腺癌。本研究中，EGFR 突变型组18F-FDG SUVmax低于EGFR 野生型组。尽管18F-FDG SUVmax具有显著的区分能力，但在之前的研究中，EGFR 突变型组和野生型组之间存在很大的重叠，导致了相互矛盾的结果。Lv等[7]发现在849 例NSCLC 患者中，18F-FDG SUVmax＜7.0时是EGFR 突变的预测因子，AUC 值为0.557。Na 等[17]发现在100 例NSCLC 患者中，18F-FDG SUVmax截断值＜9.2 是EGFR 突变的预测因子，其AUC 值为0.74。Mak等[8]发现在100 例NSCLC 患者中，18F-FDG SUVmax＜5.0是EGFR 突变的预测因子，其AUC 值为0.62。Cho 等[18]发现在61 例NSCLC 患者中，18F-FDG SUVmax＜9.6 是EGFR 突变的预测因子，其AUC 值为0.68。此外，Guan等[19]发现在316 例NSCLC 患者中，18F-FDG SUVmax＜8.1是EGFR 突变的预测因子，其AUC 值为0.65。但有两组报道的结果相反，Ko 等[20]发现18F-FDG SUVmax≥6 是132 例肺腺癌患者EGFR 突变的预测因子，其AUC 值为0.63；Huang 等[21]发现，在77 例肺腺癌患者中，18FFDG SUVmax≥9.5 是EGFR 突变的预测因子。以往研究的不一致性和相对较低的区分能力可能是因为传统的SUV 测量未能捕捉到空间体素之间的SUV 特征。本研究中，虽然通过ROC 曲线分析确定18F-FDG SUVmax的临界值为12.8，但必须强调的是，18F-FDG SUVmax是一个半定量的指标，在不同的中心或PET 扫描仪之间会有所不同，这取决于禁食时间、血糖水平、成像时间、重建算法和ROI 参数。

目前，血清CEA 水平测定是肺癌常用的肿瘤标志物，因为有报道称35%～70%的NSCLC 患者CEA 水平升高，特别是在肺腺癌和晚期疾病患者[22]。Okamoto等[23]研究报道，与低CEA 水平相比，接受TKI 治疗的患者治疗前CEA 水平高与更长的生存期和更好的反应相关。Shoji 等[24]首次研究了EGFR 突变与CEA 水平的关系，并报道了血清CEA 水平＞5 ng/mL 的患者的EGFR突变率显著高于CEA 水平＜5 ng/mL 的患者。可能的潜在机制是突变的EGFR 途径的抗凋亡信号，它可能上调CEA 蛋白的表达水平。Ko 等[25]对132 例肺腺癌患者的研究发现，18F-FDG SUVmax≥6 和CEA 水平≥5 ng/mL的患者更有可能发生EGFR 突变（均P＜0.05）。较大肿瘤（≥3 cm）和边缘无毛刺的肿瘤的CT 特征也与EGFR 突变相关（均P＜0.05）。多因素分析显示，较高的18F-FDG SUVmax和CEA 水平、从不吸烟和肿瘤边缘无毛刺是EGFR 突变的最有意义的预测因素。联合使用这4 个指标，得出的AUC 较高，为0.82。本研究结果与Shoji 等[24]的结果一致，尽管预测EGFR 突变的灵敏度和特异度分别只有0.725 和0.483。肺腺癌患者的CT 表现和分子状态之间的相关性尚不清楚，只有少数研究解决了这一问题。本研究结果显示，肿瘤边缘无毛刺是EGFR 突变的预测因素。本研究结果与Ko等[25]的结果一致。早些时候的一项研究指出，在有淋巴结转移或血管侵犯的晚期肺腺癌中，肿瘤边缘常出现粗糙且有毛刺的情况[25]。Meniga 等[26]也报道称边缘有毛刺的NSCLC 患者预后更差。本研究发现与这些概念是一致的，因为在本研究EGFR 野生型组中，有毛刺的肿瘤（80.5%）倾向于观察到更晚期（Ⅲ～Ⅳ）的肿瘤。此外，众所周知，EGFR 野生型患者较EGFR 突变型患者预后更差。因此，本研究推测无毛刺的肿瘤边缘与EGFR 突变有关。

综上所述，本研究结果提示，在亚洲肺腺癌人群中，EGFR 突变与临床和影像学因素有关，包括FDG 摄取、血清CEA 水平、CT 影像上的有无毛刺和肿瘤直径。这4 个因素的联合评估可能有助于区分突变状态，特别是在采样不足或基因检测不可用的情况下。