清热祛湿化痹方联合甲氨蝶呤片对类风湿关节炎疗效的影响*

崔庆安,苗喜云

(1.郑州大学附属郑州中心医院,河南 郑州 450001; 2.河南省中医院,河南 郑州 450002)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种进行性关节炎性疾病,在全球发病率为0.42%～1.02%[1]。我国没有RA大样本的全国性流行病学调查,预计全国发病率为0.26%～0.93%,其中北京市为0.32%[2]、上海市为0.28%[3]、深圳市为0.44%[4]、广东汕头为0.20%～0.26%[5]、广西南宁为0.27%[6]、河南漯河中老年人为0.71%[7]、贵州黔南20～79 岁人群为0.93%[8]、山东为0.36%[9]。RA起病隐匿,表现为指、腕等关节对称性疼痛、屈伸不利、肿胀、畸形等,其病程不可逆转,致残率高,病程10年、30年的致残率分别为60%、 90%,且可累及肺、肾、心血管、脑血管、神经系统[10-11]。西医治疗主要采用镇痛消炎类药物、肾上腺糖皮质激素类、抗风湿药和免疫调节剂等[12],但药物不良反应多,长期效果欠佳。中医药治疗RA具有独特的优势,尤其中药通过多靶向作用调节机体免疫功能,抑制炎症因子复制,调节氧化应激反应,改善关节功能,缓解甚至阻止病情进展,得到临床医师和患者的认可。2020年1月—2021年7月,笔者采用清热祛湿化痹方联合甲氨蝶呤片治疗RA 63例,总结报道如下。

1 一般资料

选择郑州大学附属郑州中心医院中医科就诊的湿热痹阻证RA患者126例,按1∶1的比例分为治疗组和对照组。治疗组63例,其中男22例,女41例;年龄25～59岁,平均(42.10±7.42)岁;病程1.0～10.0年,平均(6.63±0.80)年;X 线分期为Ⅰ期19例,Ⅱ期29例,Ⅲ期15例;关节功能分级为Ⅰ级24例,Ⅱ级26例,Ⅲ级13例。对照组63例,其中男19例,女44例;年龄25～60岁,平均(41.30±7.25)岁;病程1.0～9.8年,平均(6.40±0.75)年;X线分期为Ⅰ期22例,Ⅱ期27例,Ⅲ期14例;关节功能分级为Ⅰ级22例,Ⅱ级27例,Ⅲ级14例。两组患者一般资料对比,差异无统计学意义(P>0.05)。

2 病例选择标准

2.1 西医诊断标准

按照《类风湿关节炎诊断及治疗指南》[13]中RA的相关诊断标准。①晨僵时间≥1 h,症状持续≥6周;②关节肿胀数量≥3个,症状持续≥6周;③近端指关节和(或)腕掌指关节肿胀,症状持续≥6周;④关节肿胀呈对称性,症状持续≥6周;⑤出现皮下类风湿结节;⑥类风湿因子(rheumatoid factor,RF)阳性;⑦X线片检查可见手关节改变。

2.2 中医辨证标准

按照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[14]中湿热痹阻证的辨证标准。主症:关节晨僵、红肿疼痛,关节变形,屈伸不利,发热。次症:口干,自汗,小便赤黄,大便干结。舌脉:舌红,苔黄腻、厚;脉滑。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①符合以上西医诊断标准和中医辨证标准者;②年龄25～60岁者;③病情处于活动期者;④签署知情同意书者;⑤经郑州大学附属郑州中心医院伦理委员会批准纳入者。

3.2 排除病例标准

①合并关节严重畸形、关节肿瘤,或有关节创伤史者;②合并强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、结核性滑膜炎等其他风湿病者;③妊娠期及哺乳期者;④合并严重心、肝、肾功能不全者;⑤过敏体质者。

4 治疗方法

对照组给予甲氨蝶呤片(由通化茂祥制药有限公司生产,产品批号19010703,2.5 mg/片),7.5 mg/次,1次/周。治疗组在对照组治疗基础上给予清热祛湿化痹方,药物组成:萆薢25 g,薏苡仁、秦艽、木瓜、当归、白术各15 g,牡丹皮、土茯苓、泽泻、牛膝各10 g,莪术6 g。上述饮片采用TJXK-1300型全自动煎药包装一体机(由天津鑫康泰制药机械设备有限公司生产)煎制,1剂/d,每剂取药液400 mL,200 mL/次,2次/d。治疗6 d,休息1 d。两组均治疗8周判定疗效。

5 观测指标及方法

5.1 临床症状

治疗前后分别观察患者晨僵时间、关节压痛、关节肿胀、双手平均握力。①晨僵时间:从患者清醒后出现僵硬感算起,到僵硬感明显减轻或缓解时为止。②关节压痛:受累关节无压痛,计0分;轻度压痛,计1分;中度压痛,计2分;重度压痛,计3分。各关节得分相加总和为关节压痛积分。③关节肿胀:受累关节无肿胀,计0分;轻度肿胀,计1分;中度肿胀,计2分;重度肿胀,计3分。各关节得分相加总和为关节肿胀积分。④双手平均握力: 采用由深圳晶浩源科技有限公司生产的TLP1200型握力器测量患者双手握力。

5.2 生化指标

①采用BS-280型全自动生化仪(由迈瑞Mindray公司生产)检测血清炎症因子[抗环瓜氨酸肽抗体(CCP)、 C 反应蛋白(CRP)、RF]水平。②采用PUC-2068B型全自动血沉仪(由北京普朗新技术有限公司生产)检测血清红细胞沉降率(ESR)。③采用酶联免疫法检测血清分形趋化因子[破骨细胞分化因子(RNAKL)、髓样分化因子 88(MyD88)、CX3 趋化因子配体 1(CX3CL1)、CXC 趋化因子配体 16(CXCL16)],以及氧化应激指标[3-硝基酪氨酸(3-NT)、超氧化物歧化酶(SOD)、8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)、总抗氧化能力(TAOC)]水平,试剂盒由北京诺博莱德科技有限公司生产,测试方法严格按照说明书进行。

5.3 疗效及安全性

统计治疗后及随访6个月、12个月的临床疗效。检测患者血常规、尿常规、心电图、肝功能、肾功能等指标,观察不良反应/不良事件。

6 疗效判定标准

按照参考文献[15]相关标准。美国风湿学会70%缓解率(ACR70):关节压痛和关节肿胀缓解程度≥70%,晨僵时间、双手握力、CRP、ESR中至少3项缓解程度≥70%。美国风湿学会50%缓解率(ACR50):关节压痛和关节肿胀缓解程度为50%～<70%,晨僵时间、双手握力、CRP、ESR中至少3 项缓解程度为50%～<70%。美国风湿学会20%缓解率(ACR20):关节压痛和关节肿胀缓解程度为20%～<50%,晨僵时间、双手握力、CRP、ESR中至少3项缓解程度为20%～<50%。无效:未达到 ACR20标准。

7 统计学方法

8 结 果

8.1 两组疗效对比

治疗8周结束后,随访6个月,对照组失访2例,治疗组未失访;随访12个月,对照组失访6例,治疗组失访3例。两组治疗后对比,经Ridit分析,u=4.89,P<0.01,差异有统计学意义。两组随访6个月对比,经Ridit分析,u=4.35,P<0.01,差异有统计学意义。两组随访12个月对比,经Ridit分析,u=3.99,P<0.01,差异有统计学意义。见表1。

表1 两组RA患者疗效对比 例

8.2 两组治疗前后临床症状改善情况对比

与同组治疗前对比,两组治疗后晨僵时间、关节压痛、关节肿胀、双手握力均改善,差异有统计学意义(P<0.01)。与对照组治疗后对比,治疗组晨僵时间、关节压痛、关节肿胀、双手握力均改善,差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 两组RA患者治疗前后临床症状改善情况对比

8.3 两组治疗前后炎症因子对比

与同组治疗前对比,两组患者治疗后RF、CCP、CRP和ESR水平均降低,差异有统计学意义(P<0.01)。与对照组治疗后对比,治疗组RF、CCP、CRP和ESR水平均降低,差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 两组RA患者治疗前后炎症因子对比

8.4 两组治疗前后分形趋化因子对比

与同组治疗前对比,两组患者治疗后RNAKL、MyD88、CX3CL1和CX3CL16均降低,差异有统计学意义(P<0.01)。与对照组治疗后对比,治疗组后RNAKL、MyD88、CX3CL1和CX3CL16均降低,差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 两组RA患者治疗前后分形趋化因子对比

8.5 两组治疗前后氧化应激指标对比

与同组治疗前对比,两组患者治疗后血清3-NT、SOD、8-OHdG和TAOC水平均改善,差异有统计学意义(P<0.01)。与对照组治疗后对比,治疗组治疗后血清3-NT、SOD、8-OHdG和TAOC水平改善,差异有统计学意义(P<0.01)。见表5。

表5 两组RA患者治疗前后氧化应激指标对比

8.6 两组不良反应对比

见表6。两组对比,经χ2分析,χ2=0.15,P>0.05,差异无统计学意义。

表6 两组RA患者不良反应对比 例

9 讨 论

RA为多因素综合所致,包括饮食习惯、遗传因素、免疫因素、炎症感染、环境因素、外伤等[16]。其发病高峰年龄为 25～55 岁,占全部RA患者的78.6%[17],女性发病率高于男性。RA发病隐秘,初起缓慢,无典型临床特征,以体倦乏力、手足麻木、低热、食欲不振等前驱症状多见,随着病情进展出现某一小关节发热、游走性疼痛、晨僵;随后出现关节肿胀、疼痛日益加重,并由单一关节受累发展为多关节对称性病变[18]。受累关节从指(趾)端的小关节,逐步向腕、膝、肘、髋等关节蔓延。关节的肿痛、晨僵使患者运动功能受限,关节及其周围组织肌肉日渐萎缩,纤维组织增生,指关节向尺侧偏移,患者日常生活起居需要他人协助完成,关节畸形严重患者终日不能下床,极为痛苦[19]。RA易致残,不会致死,但关节外病变常可导致患者死亡。常见的关节外病变有类风湿性血管炎、类风湿结节、类风湿性肺病、肾脏损害、眼部炎症、Felty综合征、干燥综合征、消化道损害等[20]。RA患者关节病理为滑膜炎,早期表现为滑膜充血水肿,炎性细胞浸润,关节腔积液,关节肿胀;中期出现滑膜炎性增生,毛细血管变形,肉芽生成,滑膜绒毛不规则排列;晚期滑膜高度增生,血管翳出现肉芽并向关节软骨蔓延,关节组织粘连。血管翳与滑膜炎协同释放大量炎症细胞、溶解酶等,不断刺激关节软骨,侵蚀骨质、韧带,破坏关节囊、胶原基质,导致关节变形。另外,因关节软骨表面被血管翳覆盖,无法与关节滑液接触,会增大关节摩擦力,影响软骨营养吸收,导致软骨受损、组织纤维化、关节畸形、关节面机械性融合[21]。

RA归属中医学“历节病”“热痹”“顽痹”等范畴[22]。风、湿、热或寒邪侵入机体,伏于脉络,流注关节,日久痹阻脉络,化热生毒,侵蚀关节骨骼,损伤肌肉脉络,形成“顽痹”。清热祛湿化痹方为笔者多年临床实践的经验方,由萆薢、薏苡仁、秦艽、木瓜、牡丹皮、土茯苓、白术、泽泻、当归、莪术、牛膝组成。方中萆薢味苦性平,善走下焦,通调水道,分利清浊,化湿除痹;薏苡仁利水渗湿,健脾除痹;秦艽清湿热,祛风湿,止痹痛,逐湿热伏毒;木瓜舒筋活络,清热化湿;牡丹皮清热凉血,活血祛瘀;土茯苓清湿热,化瘀毒,通利关节;白术燥湿运脾,化太阴水湿,以通利关节;泽泻釜底增薪,导湿热从下焦排出;当归补血活血,化浊通脉;莪术破血行气,化瘀止痛;牛膝强健筋骨,活血通脉,引血下行。诸药合用,清热湿,化浊毒,利关节。

炎症反应为RA发病及影响其病程进展的重要因素。其中CRP为非特异性的炎症反应激动剂,是组织感受炎症侵袭时合成的急性蛋白,为评价RA疾病活跃程度最常用指标。CRP通过与磷酸胆碱受体结合激活相应补体,增加吞噬细胞对病原微生物的吞噬,从而减轻组织炎性损伤,为机体自然免疫的重要部分[24]。ESR加速表示炎症活跃,说明疾病处于进展期或病情在复发阶段。当病程处于静止期或病情发生好转,ESR也逐渐趋于正常。CCP为诊断RA的高度的敏感性和特异性指标,对RA早期诊断敏感性超过40%,特异性高达95%[25]。此外,CCP还是判定疾病处于活动期和非活动期的灵敏因子,与CCP阴性的患者相比,CCP阳性患者更易出现严重的小关节畸形、功能障碍等。RF为靶抗原的自身抗体,对RA的临床诊断、疾病分型和疗效判定具有重要意义,但是RF水平高,并不能判定一定为RA,临床上常通过RF和CCP联合检测,提高RA诊断的敏感度[26]。治疗组治疗后血清RF、CCP、CRP和ESR水平降低(P<0.01),提示清热祛湿化痹方可以通过免疫调节作用降低关节炎症反应,缓解病情进展,改善关节功能。

RNAKL可分泌溶酶体酶,促进破骨细胞降解骨质中的无机盐,破坏骨质及关节[27]。MyD88为一种可溶性负调控胞质蛋白,可阻碍骨髓形成,引起成骨骨髓流失。CX3CL1和CXCL16可趋化炎症因子向关节区域移动,使关节软骨及滑膜被炎症因子浸润、破坏,此外还能诱导基质蛋白酶分泌,增加内皮细胞黏附性,活化血小板,从而加重关节骨骼和骨质损伤[28]。治疗组治疗后血清RNAKL、MyD88、CX3CL1和CX3CL16水平低于对照组(P<0.01),说明清热祛湿化痹方可降低机体分形趋化因子水平,缓解炎症因子对关节的侵蚀,减轻关节损伤。

氧化应激为炎性反应过程的重要环节,在炎症侵袭时,机体内氧化应激指标被激活,加重组织细胞损伤。3-NT是反映自由基攻击组织严重程度的指标,可促进炎症细胞分泌炎症介质,加重关节的炎症损伤[29]。8-OHdG为敏感性的氧化应激指标,为反映组织损伤的严重强度的重要指标。SOD是一种广泛存在于生物体的抗氧化酶,可清除机体代谢过程中产生的有害成分,此外SOD对组织损伤具有修复能力。TAOC反应机体的抗氧化能力,可清除RA 患者体内氧自由基,改善氧化应激程度[30]。治疗组治疗后血清3-NT和8-OHdG降低(P<0.01),SOD和TAOC升高(P<0.01),提示清热祛湿化痹方可调节机体抗氧化能力,抑制炎症反应,清除氧自由基,减轻关节炎症损伤。

综上所述,清热祛湿化痹方可提高RA患者治疗后及随访6个月、12个月的临床疗效,改善炎症因子、分形趋化因子和氧化应激指标水平,对RA疗效确切。