自发性脑出血血肿周围水肿的危险因素及预后研究进展

夏小龙 孙里杨 罗科辉 李晨光 张美彪 郭熙雄

作者单位： 321100 浙江省兰溪市人民医院（夏小龙 孙里杨 罗科辉 张美彪 郭熙雄）310003 浙江大学医学院附属第二医院（李晨光）

自发性脑出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，SICH）占脑卒中的10%～15%，具有较高的发病率和死亡率，1 个月死亡率高达30%～55%［1-2］。在脑出血的早期阶段，血肿压迫周围脑组织造成原发性脑损伤。随后在血肿降解过程中产生毒性物质、纤溶系统活化和出现炎症反应，导致以脑水肿为主的继发性脑损伤［1，3］。目前尚无针对脑出血原发性损伤的有效治疗方案，即便手术治疗亦难以改善预后［4］。因此，继发性脑损伤的早期诊断和干预获得越来越多的重视。血肿周围水肿（perihematomal edema，PHE）是目前研究最多的一种继发性脑损伤，并且易通过CT、MRI 等影像学手段评估，PHE 已成为代表SICH 继发性脑损伤的神经影像学标志［3，5］。既往研究证实，PHE 会加重血肿的占位效应，导致更严重的脑损伤，且PHE 的进展和SICH 患者的神经功能缺损程度及死亡率相关。但是，由于目前对PHE 的评估方法尚未统一，导致采用不同评估方法得出的研究结论仍存在争议。因此，本文将从PHE 形成机制出发，系统性回顾PHE 的评估方法、危险因素及其预后的文献研究进展，从而为进一步开展PHE相关临床研究提供理论支持。

1 PHE形成的病理生理机制

既往研究发现PHE 在脑出血后24 h 内增长速度最快，24 h 可达到PHE 体积高峰的60%［6］。PHE 在发病4～5 d 时逐渐迎来高峰，直到发病4 周左右PHE 回归到基线水平［7］。这一规律反映了PHE 形成的病理生理机制。PHE 的病理生理过程分为三期。早期：脑出血发生后最初几个小时血凝块形成、回缩，继而血肿周围静水压下降，血浆成分进入血肿周围间隙，血肿周围间隙渗透压升高，形成血管源性脑水肿。有研究者曾在猪脑内分别注射正常自体血和肝素化自体血，发现肝素化组血肿周围无明显水肿，而正常组在干预1 h 后即可观察到明显的PHE［8］。临床研究也发现与SICH 相比，溶栓导致的脑出血CT 中所测量的PHE 体积要小得多［9］。这些研究提示血凝块的形成是早期PHE 发生的关键。中期：脑出血后1～2 d 炎症反应和凝血级联反应激活导致血脑屏障（blood brain barrier，BBB）破坏，造成细胞毒性脑水肿。脑出血发生后，白细胞渗入血肿周围间隙，同时激活小胶质细胞，这是导致炎症反应的关键。小胶质细胞的活化在脑出血后72 h逐渐到达顶峰［10］，而大量累积的小胶质细胞可释放白细胞介素、蛋白酶、趋化因子、氧自由基以及血红素加氧酶，引起炎症反应并破坏BBB。在21 d 才回到基线水平。另一方面，脑出血后凝血级联反应立即启动，而在其中发挥关键作用的凝血酶不仅诱导内皮细胞收缩并开放细胞间紧密连接，还可通过磷酸化激酶破坏微循环内皮细胞和血管周围星形胶质细胞，最终破坏BBB，形成脑水肿［11］。晚期：脑出血72 h 后红细胞的裂解和血红蛋白毒性共同造成延迟性脑水肿。红细胞裂解起自脑出血24 h 之内，过程中释放血红蛋白和血红素，其中血红素被降解成胆绿素、一氧化碳和铁［12］。临床研究显示铁沉积和PHE 进展及预后密切相关［13］。红细胞的其他裂解成分也都会引发脑水肿，尤其在BBB 通透性增加以后。

血管源性脑水肿和细胞毒性脑水肿并非独立存在。一方面，细胞毒性脑水肿可使血肿周围压力升高，进一步加重血管源性脑水肿。另一方面，血管源性脑水肿产生的毒性物质和氧化应激可加重细胞毒性脑水肿。这样血管源性脑水肿和细胞毒性脑水肿形成恶性循环，使脑水肿不断进展［1］。

2 PHE的评估和测量

既往研究中，PHE 的影像学评估主要在头颅CT 平扫和MRI T2 序列或T2-FLAIR 序列上进行。在头颅CT 平扫上表现为血肿周围的低密度病灶，在MRI 的T2 序列上则表现为血肿周围的高信号病灶。因MRI 扫描耗时长，不适合在SICH急性期检查。因此，尽管MRI 在诊断PHE 及轮廓分辨上明显优于CT，但CT 仍是评估PHE 的主要手段。和血肿体积测量相比，PHE 体积测量不仅耗时，还易受人为因素影响［14］。测量PHE 体积首先需要选择影像上的感兴趣区域（regions of interest，ROIs），目前有手动、半自动和全自动3 种方法。手动划分ROIs 费时费力，且不同评估者之间存在主观不一致性。全自动划分ROIs 时将不同患者的影像和一个标准模板进行配准，这样会带来空间标准化相关的潜在误差。CT 半自动方法可解决手动和全自动划分的缺陷，以5～33 HU 为界限在CT 上描绘PHE 区域，避开脑白质疏松造成的伪影，测量结果与MRI 测量结果有较高的相关性，而且观察者之间一致性也较高［15］。也有研究使用ABC/2 公式（A=病灶最长直径，B=和最长直径垂直的直径，C=病灶层数×扫描厚度）来计算水肿体积，虽然这种方法在不同观察者中一致性更高，但这种方法多用于实验条件受限的研究中［2］。

PHE 相关参数较多，而参数的差异是造成最终结论存在争议的一个关键原因。这些参数主要包括：PHE 绝对体积（PHE absolute volume，PHEAV）、PHE 相对体积（relative PHE，rPHE）、PHEAV 增长、PHE 进展速率（PHE expansion rate，PHEER）、细胞毒性水肿（cytotoxic edema，CE）、PHE 绝对面积（PHE absolute area，PHEAA）和水肿扩散距离（edema extension distance，EED），分别介绍如下：（1）PHEAV 是使用最多的参数，YU 等［16］的荟萃分析发现，在21 篇涉及PHE测量的研究中，16 篇采用了PHEAV 参数。PHEAV 计算的方法是先测量血肿和水肿的总体积，再减去血肿体积。大多研究选择基线PHEAV 来评价PHE，少部分选择72 h 和PHE高峰时间点。用未来时间点PHEAV 减去基线PHEAV 可以获得PHEAV 增长情况，从而反映PHE 进展程度。（2）rPHE是PHEAV 和血肿体积的比值。rPHE 的应用也较多，测量时间点多集中在基线和PHE 高峰。有研究用峰值rPHE 来评价PHE 的进展［17］。但该参数应用于体积小的血肿时会高估PHE的程度，而且rPHE 难以解释PHEAV 和血肿体积的正相关性［18］。（3）PHEER 的计算公式是：PHEER=（目标时间点PHEAV-基线PHEAV）/（目标CT 扫描时间点-基线CT 扫描时间点），单位为mL/h。PHEER 的优势在于能够反映PHE的进展速度，因为水肿进展速度对于脑组织损伤程度及预后很重要。既往研究大多采用72 h 或24 h PHEER，这个时间段是脑水肿进展最快的阶段。（4）CE 也称为细胞内水肿，通过磁共振DWI 序列测量弥散受限区域的平均ADC 值，单位为mm2/s。弥散受限区域定义为ADC 下降>10%。既往研究通过对基线、发病72 h 和7 d 测量CE 进行对比发现，和预后相关的CE 多在72 h 内，因此猜测CE 反映了脑出血初期血肿降解、压迫、血凝块回缩造成的细胞损伤［19］。（5）PHEAA 为最大水肿层面的PHE与血肿的面积之和减去该层面血肿面积来计算。但该参数仅出现在2016 年OZDINC 等［20］的研究，该研究发现基线PHEAA 可以独立预测脑出血患者30 d 的死亡率。（6）EED 是将血肿和水肿总体积想象成一个球体A，血肿体积想象成球体B，EED 为两球体半径之差［7］，其反映PHE 的平均厚度。PARRY-JONES 等［21］在INTERACT1 和MISTIE II数据库中测试72 h EED、PHEAV 和rPHE 后发现，采用EED评估PHE 可使临床试验所需的样本量减少75%，这是EED 的一大优势。但是EED 的应用也存在局限性：EED 使用的前提是血肿和水肿近似呈现为一个椭球体。如果血肿和水肿形状不规则，该参数偏差则会很大。WU 等［6］研究发现72 h EED超出预期和一些基线因素有关，包括年龄、高血糖、GCS 评分、NIHSS 评分、血肿形状和体积等。但该研究中仅有50%的血肿体积是规则的，影响了该试验设计的合理性。

综上所述，PHEAV 和rPHE 是目前应用最多的参数，而PHEER 基于其合理性拥有较好的应用前景。单一时间点难以反映脑出血后水肿期的全貌，联合基线、72 h 和PHE 峰值时间点测量PHEAV、rPHE 和PHEER，可以更全面合理的评价PHE。上述方法学都是从算法上尽可能客观体现PHE 范围或进展速率，PHE 的其他特性尚有待开发，这是未来影像学研究中需要关注的内容。

3 PHE进展相关的因素

3.1 强化降压治疗 高血压脑出血强化降压治疗的重要性已经深入人心。在大规模多中心临床试验ATACH-2 中，研究者对强化降压治疗（发病2 h 内收缩压降至110～139 mmHg）和PHE 的相关性进行了研究［5］，结果显示强化降压治疗和基线PHEER 的减少相关，两者产生联系的原因可能是强化降压降低了血肿体积进展，从而减轻PHE 带来的脑出血继发性损伤。

3.2 血肿体积与血肿表面积 PHE 与血肿体积的关系一直存在争议。有研究认为基线PHEAV 和血肿体积呈显著正相关，rPHE 却无此关系［22］。在纳入1,138 例脑出血患者的多中心临床试验INTERACT 中发现［23］，基线血肿体积和24 h 血肿进展都可预测24 h PHEAV 增长，意味着基线体积大的血肿更容易出现严重的PHE。但该研究中的脑出血血肿量偏小，中位基线血肿体积仅为10.4 mL。而且24 h PHEAV 增长无法代表水肿进展期和高峰期的变化。SPRUGEL 等［24］通过300例样本量的前瞻性研究发现与之相悖的结论：体积小的血肿伴随更显著的PHE 进展，即“小血肿大水肿”。该研究中出血患者血肿量中位数为31 mL，PHE 评价所使用的参数是峰值PHEAV 和峰值rPHE。将该两项临床试验进行比较，由于后者的血肿量更大，PHE 评估参数更丰富，因此后者的结论似乎更可靠。

“小血肿大水肿”这一现象符合伯格曼法则，即在寒冷环境恒温动物的体型更大，体表面积/体积的比例相对缩小，导致散热能力减少，而体积小的动物散热能力更强。因此，体积小的血肿散发的水分更多，从而造成的PHE 更大。同理，形状不规则的血肿体表面积/体积的比例也会更大一些，所引起的PHE 也会比形状规则的血肿更大［24］。因此，虽然基线体积大的血肿会释放更多的红细胞降解产物，从而导致更严重的PHE，但是小血肿的表面积/体积的比值会更高，rPHE反而相对更高。

3.3 静脉回流障碍 有研究发现脑出血患者中的颈静脉反流情况和发病72 h 及（12±3）d 的PHEAV 和rPHE 相关［25］。CHEN 等［17］通过基线CTP 评估5 组颅内主要侧支静脉充盈情况，包括大脑中浅静脉、上吻合静脉、下吻合静脉、基底静脉和大脑内静脉，以研究侧支静脉充盈缺失和PHE的相关性。结果提示，侧支静脉充盈缺失与基线rPHE 强相关（OR=4.032；95% CI=1.739～9.347；P＜0.001）。

4 PHE与SICH预后的关系

既往大量研究针对PHE 在SICH 预后中的作用进行分析。由于回顾性研究占绝大多数，各研究的样本量和评估方法存在差异，最终结论也存在争议，相关的主要研究结论总结如下。

4.1 PHE 与基底节区小血肿患者的预后相关 ATACH-2 试验中发现，发病24 h PHEER 和基底节区脑出血患者90 d 的预后差（mRS 评分4～6 分）独立相关［5］。MURTHY 等［18］也有类似发现，其对596 例血肿量＜30 mL 的脑出血患者进行研究，发现发病72 h 内的PHEAV 增长仅与基底节区脑出血的90 d 预后差相关。SPRUGEL 等［24］发现在体积＜30 mL 的脑出血患者中，峰值PHE 与90 d 预后差相关。而>30 ml 的脑出血患者，这种关系则不明显。CHEN 等［17］的研究也证实较大的基线PHEAV 与90 d 预后差相关，他们纳入的基线CT 血肿体积中位数为14.8 mL，全部＜30 mL，一定程度上印证了SPRUGEL 等的研究结论。为什么只有在小血肿中，PHE 进展和预后的关系才能显现？这个问题的解释是（1）小血肿的体表面积/体积比值较大，PHE 体积增长会更显著；（2）小血肿的原发性损伤较轻微，这样更能体现PHE 继发性损伤带来的影响。

4.2 PHE 对脑出血死亡率的影响 URDAY 等［26］的单中心回顾性研究中，对139 例SICH 患者进行基线、24 h 和72 h 的PHEAV、rPHE 和PHEER 评估后发现，脑出血后24 h PHEER 和90 d 死亡率及预后差都独立相关（OR=2.97，95%CI=1.48～5.99，P=0.002）。72 h PHEAV 也和90 d 死亡率独立相关，而rPHE 无此相关性。在纳入596 例SICH 患者的前瞻性多中心VISTA 临床试验中发现，脑出血72 h PHEER较高组的患者90 d 死亡率显著较高（OR=2.63，95% CI=1.10～6.25，P=0.03）［27］。在一项纳入98 例患者的前瞻性SICH 临床研究中，研究者发现基线PHEAV、基线血肿体积和住院期间死亡率有关［2］，而其他参数如rPHE 和死亡率无显著关系［7，27］。这些结果提示脑出血的死亡率和能够反映PHE 进展速率的参数相关。

5 总结

SICH 的危害一方面来自血肿压迫的原发性损伤，另一方面来自PHE 的继发性损伤。根据其病理生理机制，PHE 发生发展过程存在一定时间依赖性，所以目前PHE 的评估方法多关注于PHE 的快速进展期。目前最好的测量方法是半自动测量，并结合PHEAV、rPHE、PHEER 等参数多时间点动态评估。较大的体表面积/体积比值与侧支静脉充盈情况是与PHE 进展密切相关的影像学标记物。PHE 进展与SICH 患者90 d 预后差相关，但该现象仅在基底节区小血肿人群中得到。PHEER 增加所反映的PHE 进展速率与SICH 患者90 d 死亡率有相关性。

目前，由于PHE 中期、晚期阶段的研究仍存在空白，PHE严重程度仍需更多维度的评估，且影响PHE 进展的相关因素及其与预后的关系尚未明确，未来研究将针对这些问题进行拓展。另外，现有针对PHE 的临床试验尚少，未来研究或可选择合适的PHE 参数设计临床试验，为早期预测乃至干预SICH 继发性损伤提供更多依据。