达雷妥尤单抗在血液病中的应用进展

王士坤 董静 朱锋

作者单位：271016 山东第一医科大学（王士坤）271000 山东第一医科大学第二附属医院（董静 朱锋）

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种单克隆浆细胞恶性增殖的血液恶性肿瘤［1］。恶性程度高，不可治愈，虽然蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂的出现，明显改善了MM 的预后，但是大量的患者在治疗过程中对其产生了耐药性，而导致病情的进展，最终导致死亡。现在治疗中自体造血干细胞移植（ASCT）仍为一线治疗方案，但老年患者及合并症或身体素质差无法行ASCT 而选用其他的治疗方案。达雷妥尤单抗（DARA）是一种针对CD38 的人源性单克隆抗体，已经被批准用于治疗新诊断MM 的单药治疗或联合治疗，主要适应症为符合或不符合移植条件的新诊断MM，以及复发及难治性患者［2-3］。CD38 是表达于造血干细胞表面的一种跨膜糖蛋白，作为受体、粘附因子，发挥直接凋亡细胞、免疫调节等作用机制，在MM 细胞上过度表达，在正常的淋巴细胞或者髓系细胞中表达相对较低［4-5］。本综述针对CD38 单克隆抗体分别在新诊断与复发或难治性MM 中的临床疗效和安全性进行了简单的阐述，另外，近些年也有报道达雷妥尤单抗在除MM 之外的疾病中应用。

1 达雷妥尤单抗的作用机制

达雷妥尤单抗高度亲和CD38 受体，并与之结合，通过细胞毒性机制对表达CD38 肿瘤细胞具有广谱杀伤活性［6］。还可通过多种作用机制，包括抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用及补体依赖性细胞介导的毒性作用（CDC）等诱导肿瘤细胞的凋亡［7-8］。通过ADCC 诱导FcγR免疫酪氨酸基激活基序的细胞内磷酸化，导致靶细胞溶解［9］。通过CDC 中Fc 片段与C1q 的结合启动了补体级联的经典途径，导致形成膜攻击复合物（MAC），使目标细胞渗透溶解。补体级联的激活诱导产生活性调理素C3b，该调理素与靶细胞表面的糖蛋白共价结合，并允许吞噬细胞识别细胞［10］。达雷妥尤单抗通过ADCC 及CDC 的作用强度与肿瘤细胞上CD38的表达水平呈正相关［11］。此外，达雷妥尤单抗还通过Fcγ受体介导的交联作用直接诱导细胞凋亡［12］。

CD38 也表达在其他血液细胞中，比如自然杀伤细胞（NK细胞）、红细胞、正常淋巴细胞中［12］，CD38 具有多种功能，包括受体介导的粘附、信号传递和调节环化酶和水解酶活性［13］，导致临床上出现应用达雷妥尤单抗后感染风险的增加，交叉配血困难等。NK 细胞表面高表达CD38，应用达雷妥尤单抗后可导致NK 细胞数量减少，机体免疫力下降，感染风险增加。达雷妥尤单抗还可以与红细胞表面低水平表达的CD38 结合，干扰间接Coombs 试验、交叉配血。但达雷妥尤单抗不影响ABO 血型及RH 血型测定［14］。因此在应用达雷妥尤单抗前，需要对血型进行鉴定。达雷妥尤单抗是IgGκ型单克隆抗体，会导致IgGκ 型患者的血清免疫固定出现假阳性的结果，干扰对多发性骨髓治疗效果的评估［15］。

2 达雷妥尤单抗对初诊MM的治疗

2022 年中国MM 指南中更新，对于新诊断的MM 患者，年龄为独立预后因素［16］，如年龄≤70 岁，体能状况好，或>70 岁，但经全身体能状态评分、营养状态良好的患者［17］，经有效的诱导治疗后，自体造血干细胞移植作为首选。其中诱导方案，并且在不适合移植的NDMM 患者中，新增加了以达雷妥尤单抗为基础的Dara-VMP、DRd 方案。

MAIA 研究5 年的数据，DRd 组5 年无进展生存率（PFS）52.5%，Rd 组为28.7%；5 年的OS 率，DRd 组为66.3%，Rd组为53.1%，加用达雷妥尤单抗可显著改善患者的中位OS［18］。另一项研究将患者根据体能状况，分为良好组、中等组、虚弱组。体能良好组的PFS，DRd VS Rd 为78.3% VS 53.6%，体能中等组PFS，DRd 组VS.Rd 组为70.4%VS.51.7%，体能虚弱组PFS，DRd 组VS.Rd 组为61.5%VS.39.5%。DRd 可为不同体能状态的患者带来PFS 的获益［19］。

在一项纳入100 例新诊断MM 患者以来那度胺联合硼替佐米及地塞米松（RVD）作为常规化疗方案的研究中，45例患者接受RVD 治疗序贯自体干细胞移植最佳疗效ORR、CR+sCR、VGPR 率分别为100%、73.3%、95.6%。而未接受移植的54 例患者中，CR+sCR、≥VGPR 率分别为18.5%、51.9%［20］。在一项相似的实验中，比较了单纯应用RVD 组（357 例患者）和移植组（365 例患者）的疗效与安全性，中位随访时间为76.0 个月，单纯RVD 组的疾病进展或死亡风险比移植组高53%（95% CI：1.23～1.91，P＜0.001），中位无进展生存期分别为46.2 个月和67.5 个月。其中部分缓解或更好缓解率及完全缓解或更好缓解率在两组之间差异均无统计学意义（P=0.55，P=0.99）［21］。因此，仍有部分无法接受移植的患者不能得到理想的缓解，NCCN 指南建议二线治疗中可加用达雷妥尤单抗［22］。在多项关于达雷妥尤单抗的临床研究中，已经开始逐渐确定其在治疗MM 的疗效与安全性。

在一项包含86 例新诊断MM 的临床试验中，患者接受达雷妥尤单抗、硼替佐米、环磷酰胺及地塞米松治疗，在经4个周期的治疗后，完全缓解+非常好的部分缓解率、总体反应率分别为44.2%、79.1%。12 个月的PFS 为87.0%［23］。

在ALCYONE 3 期临床实验中在评估了706 例不适合移植条件的新诊断骨髓瘤患者分别予以硼替佐米、美法仑和泼尼松与是否联合达雷妥尤单抗（达雷妥尤单抗实验组350 例，对照组356 例），中位随访时间为16.5 个月，与对照组的18.1个月（95%CI：16.5～19.9）相比，达雷妥尤单抗组的PFS 中位数没有达到（P＜0.001）。达雷妥尤单抗组的ORR 明显高于对照组（90.9%VS.73.9%，P＜0.001）。达雷妥尤单抗组CR 也显著高于对照组（42.6VS.24.4%，P＜0.001）［24］。

3 达雷妥尤单抗对复发或难治性MM的治疗

虽然随着新药的出现和技术的完善，MM 的治疗有效率及生存期明显改善，但仍无法避免出现复发。因此对复发及难治性多发骨髓瘤需要采取更加积极的疗法。对于复发及难治性MM，治疗方案的选择一直困扰着人们，人们也在不断尝试新的治疗方案。

在EQUULEUS 1 期临床试验中［25］，共103 例患者接受≥2 次及≥2 个周期的治疗方案，且治疗方案必须包括来那度胺及硼替佐米，但仍复发或难治的患者，103 例患者应用DPd［DARA 与泊马度胺、地塞米松，DPd 方案］后在中位随访13.1 个月时，中位PFS 为8.8 个月（95%CI：4.6～15.4），中位OS 为17.5 个月（95%CI：55.6～74.8）。

在CANDOR 试验中［26］比较了达雷妥尤单抗、卡非佐米和地塞米松（DKd）与卡非佐米和地塞米松（Kd）联合治疗RRMM 患者的疗效，共有466 例患者以2 ∶1 的比例随机分配至DKd（312 例患者）或Kd（154 例患者）。DKd 组患者的ORR 为84%（95%CI：79.8～88.1），而对照组患者的ORR 为75%（95%CI：67～81.3；P=0.008）。12 个月时，DKd 组MRD阴性率为18%（95%CI：13.6～22.3），Kd 组为4%（95%CI：1.4～8.3，P＜0.001）。

在CASTOR 研究中［27］，498 例复发或难治性MM 患者被随机分为接受硼替佐米和地塞米松联合（DVd）或不联合（Vd）达雷妥尤单抗治疗。DVd 组的整体反应率（ORR）高于Vd 组（82.9%VS.63.2%，P＜0.001）。同样，DVd 组的CR较高（19.2%VS.9.0%，P=0.001），最小残留病（MRD）阴性率也较高（12%VS.2%，P＜0.001）。

达雷妥尤单抗不仅在联合用药中有良好的效果，单药使用也可以令复发或难治性患者获益，在相关两项单药治疗的研究中接受16 mg/kg 达雷妥尤单抗的患者ORR 为31.1%，完全缓解（CR）为4.7%，中位缓解持续时间（mDOR）为7.6个月，中位无进展生存期为4.0 个月，中位总生存期（OS）为20.1 个月［28-29］。

因此，达雷妥尤单抗已被NCCN 指南推荐联合来那度胺、地塞米松用于复发或难治MM 的首选治疗。MM 相关治疗方案众多，虽然达雷妥尤单抗的疗效得到了认可，但是仍缺乏不同方案之间的比较研究，这对相关方案的选择带来了困难。

4 达雷妥尤单抗在非MM疾病中的应用

在自身免疫性溶血性贫血中，DRIOUK 等［30］在异基因造血干细胞移植（HSCT）后难治性免疫介导的血细胞减少中，患儿在应用糖皮质激素、利妥昔单抗、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、艾曲波帕、环孢素A 等治疗后仍不敏感，在加用达雷妥尤单抗后反应良好，经过1 年多的随访，患者可不需要常规输血治疗。而且，SCHUETZ 等［31］也报道了异基因造血干细胞移植治疗后出现危及生命的AIHA 患者，经达雷妥尤单抗治疗后成功治愈了2 例患者的AIHA。BLENNERHASSET等［32］报道了1 例异基因造血干细胞移植治疗重度再障性贫血后出现自身免疫性贫血及特发性血小板减少性紫癜，经糖皮质激素、利妥昔单抗、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）等常规治疗后患者仍有出血症状，予以达雷妥尤单抗治疗后症状有所改善，后予以达雷妥尤单抗维持治疗。因此，达雷妥尤单抗在自身免疫性溶血性贫血在常规治疗失败后的部分病例中似乎是成功的。

纯红细胞再生障碍（PRCA）是ABO 血型不合干细胞移植后的一种常见并发症。目前尚无针对PRCA 的既定治疗指南。SALAS 等［33］报道了在异基因造血干细胞移植后被诊断为纯红细胞再生障碍性贫血的患者，经常规治疗后均以失败告终，加用达雷妥尤单抗后红细胞计数显著增加，且不再依赖于输血治疗。JEYARAMAN 等［34］也报道了在接受异基因造血干细胞移植后出现纯红细胞再生障碍性贫血，经达雷妥尤单抗治疗后可不再依赖输血治疗。因此，达雷妥尤单抗在治疗移植后PRCA 有明显的疗效，成为治疗该病另一项有效和安全的治疗选择，若发现其他治疗方案无效，应考虑尽早使用达雷妥尤单抗治疗。

5 小结及展望

达雷妥尤单抗是第一个被批准治疗MM 的单克隆抗体，它的出现彻底改变了该疾病的治疗，建议在其他完善治疗方案上联合使用。随着达雷妥尤单抗逐渐被更多的临床试验及患者应用，其重要性将进一步得到认证，成为开发新疗法的重要环节，还可能成为下一代免疫疗法的桥梁。