右美托咪定对老年人术后谵妄疗效研究进展

张超梁 赵娴 方凯 盛伟伟 赵文胜

作者单位：310053 浙江中医药大学（张超梁）310015 浙江树人大学树兰国际医学院附属树兰杭州医院（赵娴 方凯 盛伟伟）310005 浙江中医药大学附属浙江省红十字会医院（赵文胜）

谵妄是一种常见而严重的脑功能衰竭的急性状态，其主要特征是起病急、病情明显波动，主要临床表现为精神混乱、注意力不集中、行为无章，通常伴有意识障碍［1］。谵妄是精神状态的一种急性变化，与痴呆相比，后者常有较长的病史且进程缓慢。然而在实际临床中，谵妄和痴呆常并存，在老年患者中尤为常见［2］。根据2017 年中国老年患者围术期麻醉管理指导意见及美国麻醉医师协会颁布的专家共识，通常认为手术当天尤其是手术结束至出PACU 期间发生的谵妄称为苏醒期谵妄，术后第1 天及以后发生的谵妄称为术后谵妄，统称为围手术期谵妄。在美国，≥65 岁患者常规外科择期手术后谵妄的发生率约15%～25%，在髋关节置换术和心脏大血管手术后的谵妄发生率高达50%［3］。在中国，约10%～60%高龄患者在围手术期发生谵妄［4］。目前临床上尚无安全有效治疗围手术期谵妄的药物［5］。右美托咪定是一种具有镇静、镇痛和阿片保留效应的高选择性α2-肾上腺素能受体激动剂，被广泛用于围手术期麻醉的镇静和镇痛，从近年来的临床实践与研究中，发现其对围手术期谵妄的预防和治疗均有显著疗效，有望成为治疗围手术期谵妄的理想药物。

1 围手术期老年患者谵妄诱发因素及病理生理机制

1.1 诱发因素 围手术期谵妄常见诱发因素有高龄、认知功能障碍（如注意力不集中、反应迟钝、思维混乱）、痴呆、易出现视觉/听觉方面幻觉、生理功能改变（如长期卧床导致活动能力降低、不良的住院环境导致睡眠障碍）、具有酗酒史或脑卒中病史、术后疼痛、阿片类药物和镇静药物、进行外科手术（尤其是心脏外科手术、髋关节手术、胸科手术）等［6-7］。老年患者围手术期谵妄发生是上述因素综合的结果。

1.2 病理生理机制 围手术期老年患者谵妄的病理生理机制尚不明确。目前对其发病机制的假说主要集中在神经炎症、脑血管功能障碍、脑代谢改变、神经递质失调和神经元间的连接受损等可以直接干扰神经传递或细胞代谢等方面，其中神经炎症假说普遍被广大研究者所接受［8］。大量研究表明，围手术期神经系统炎症反应与老年患者心脏手术以及髋关节置换手术后谵妄的发生存在密切联系［7］；同时在围手术期谵妄动物模型研究中发现，术后第1 天出现谵妄的大鼠海马体中小胶质细胞被过度激活且脑组织中免疫细胞来源的白细胞介素-6（IL-6）水平也显著升高［9］，推测是由于手术导致细胞炎症因子和相关炎症信号分子的局部和全身的过度表达，引起内皮细胞和巨噬细胞过量释放肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素-1（IL-1），增加了血脑屏障的通透性［10］，致使单核细胞来源的巨噬细胞迁移至脑实质，进而诱导小胶质细胞的过度激活［11］。小胶质细胞的过度激活会分泌大量的促炎介质（细胞因子、趋化因子、活性氧），促发炎症信号分子的级联反应，从而诱发神经毒性反应，导致神经元凋亡、海马体神经发生减少、突触可塑性受损和突触连接丧失［12］。衰老和神经退行性变与围手术期谵妄发生有密切关系。研究表明，衰老和神经退行性变也会引发脑血管系统的改变，进一步影响血脑屏障的通透性，这或许是老年患者术后谵妄发生率高于年轻患者的又一原因［13］。也有研究表明，人体增龄过程中神经元间的连接会因为衰老和神经退行性变而受到不同程度上的受损，胆碱能和去甲肾上腺素能神经元群也会随着年龄的增加而退化，这些也是谵妄发生的重要原因［13-14］。

2 围手术期老年患者谵妄药物治疗现状

围手术期谵妄治疗主要包括识别和治疗潜在的疾病过程，并去除和减少相关的致病因素。老年患者病症常因非单一因素诱发，导致诊治难度加大。非药物治疗是围手术期谵妄治疗的基础，但有时并不能迅速缓解谵妄症状。出于安全考虑，在某些情况下如患者在治疗过程中突然由沉默型谵妄转变为激进型谵妄伤及自身或他人时，必须辅以药物治疗［2］。目前尚无治疗围手术期谵妄的特效药物。临床上常用的治疗药物主要有抗精神病药（典型与非典型）及苯二氮卓类镇静药。

典型抗精神病药氟哌啶醇因其起效快、呼吸抑制轻、使用方便等优点被广泛用于围手术期激进型谵妄的治疗，但当氟哌啶醇使用剂量>3 mg/d 时会出现明显的锥体外系症状，因此并不适合用于痴呆或帕金森患者围手术期谵妄的治疗。非典型抗精神病药（如奥氮平、利培酮、喹硫平等）用于激进型谵妄的治疗效果与氟哌啶醇疗效相当，其优势在于引起椎体外系症状略少，但奥氮平有粒细胞缺乏症和体重增加等不良反应［15］。需要注意的是，抗精神病药在围手术期谵妄治疗过程中容易导致患者心律失常，对于心电图校正的QT 间期延长患者应避免服用，且无节制使用抗精神病药也会导致多形性室性心动过速和心源性猝死。最新研究表明，抗精神病药物在治疗成人围手术期谵妄过程中并未改善患者的预后，虽然具有控制激动型谵妄症状的优势，但其潜在危险因素（如心律失常、心源性猝死等）常被忽略［16］。

苯二氮卓类药物是高危老年患者术后谵妄明显的促发因素［7］。目前尚缺乏证据证明苯二氮卓类药物对围手术期谵妄治疗的有效性和潜在危害，美国国家卫生与护理卓越研究所最新指南明确不支持使用苯二氮卓类药物用于术后谵妄治疗。但对于因酒精戒断或苯二氮卓类戒断所诱发的谵妄，该类药物仍是首选，抗精神病药此时仅用于躁动、幻觉等症状的辅助治疗［17］。

3 右美托咪定治疗围手术期老年患者谵妄研究

α-2 肾上腺素受体是广泛存在于人类的外周与中枢神经系统中的G 蛋白偶联受体，可以调节血管平滑肌收缩和外周伤害性感觉传入/传出等任务，并与觉醒、疼痛、认知功能等存在密切联系［18］。研究发现，海马体中的蓝斑核受到去甲肾上腺素能神经密集支配，是大脑中与觉醒和认知密切相关的区域，右美托咪定是一类强力，具有高选择性的中枢α2-肾上腺素能受体激动剂，主要在中枢神经系统中发挥抑制作用，诱导中枢神经系统产生去甲肾上腺素能、5-羟色胺能和多巴胺能的量呈剂量依赖性减少［19］。在功能性磁共振成像下可发现右美托咪定对蓝斑核区有高度的亲和力，且对蓝斑核区下游的传出目标也存在相似的抑制作用，这和右美托咪定的中枢性镇静作用相关［20］。除此之外，右美托咪定能抑制中枢去甲肾上腺素能通路，增强经由突触后背根神经节介导的镇痛作用［21］。相关研究指出，血浆儿茶酚胺水平升高常见于手术应激后诱导，这会显著诱导围手术期谵妄的发生，较低剂量的右美托咪定通过抑制交感神经的过度活跃，从而抑制内源性去甲肾上腺素（INN）和肾上腺素（adrenaline）分泌，进而改善围手术期患者谵妄的发生；也有研究表明，右美托咪定可通过抑制围手术期炎症反应，从而起到神经系统保护作用［22］。

3.1 右美托咪定临床前瞻性研究 右美托咪定对于围手术期谵妄治疗功效主要为降低围手术期谵妄的发生率、缩短围手术期谵妄持续时间等。一项针对700 例患者的随机、双盲、安慰剂对照实验结果表明，预防性低剂量右美托咪定能显著降低>65 周岁患者非心脏手术后谵妄的发生率，且安全性高［23］。一项针对右美托咪定的随机对照前瞻性试验中18项临床相关评分的系统评价和荟萃分析指出，右美托咪定可降低＜65 周岁的成人心脏和非心脏手术围手术期谵妄的发生率，但其应用的最佳剂量和给药时间仍存在较大争议［24］。一项针对11 项研究的荟萃分析指出，右美托咪定能缩短围手术期重症患者谵妄持续时间，且可缩短重症患者重症监护室呼吸机使用时间［25］。一项队列研究指出，住院期间服用抗精神病药物的患者患吸入性肺炎的风险增加了4 倍，而围手术期谵妄患者气道保护能力较差，因此，抗精神病药并不适用于此类患者［26］。围手术期谵妄治疗指南指出，抗精神病药可能会延长谵妄持续时间，且会将激进型谵妄转变为淡漠型谵妄，进而增加跌倒或误吸的风险，而右美托咪定治疗围手术期谵妄的疗效和安全性具有明显优势［1］。一项针对789 例患者的前瞻性研究指出，在麻醉诱导时开始输注右美托咪定并持续24 h，并未减少心脏术后患者的术后房性心律失常和谵妄，因此，不推荐输注右美托咪定以减少心脏术后患者的心房颤动和谵妄［27］。一项关于143 例患者的随机双盲临床试验发现，术中使用右美托咪定能减少胸外科手术患者的苏醒期躁动，但并不降低术后谵妄发生率，通过检测血浆儿茶酚胺浓度及血浆炎症因子水平，推测其可能机制是通过减少儿茶酚胺的释放而不是通过抑制炎症反应发挥作用［28］。

综上所述，右美托咪定对术后谵妄的预防可能具有较大作用，而其对术后谵妄的治疗也存在一定的疗效，且有效性与安全性优于既往常用药物。但仍有研究指出右美托咪定并非对任何类型手术患者均具有谵妄预防作用。

3.2 右美托咪定神经系统保护研究 研究发现，右美托咪定在改善神经系统炎症中具有正向作用。目前已有实验证明，右美托咪定可减轻大鼠短暂性局灶性脑缺血再灌注损伤（I/R）后的脑水肿和海马体神经元损伤，其主要机制可能包括调控炎症级联反应，抑制NF-κβ 信号通路活化，减少TNF-α分泌，进而减轻神经系统炎症［29］。在老年大鼠中，右美托咪定能够抑制因围手术期应激导致海马体中Relaxin-3 和c-fos因子的过度表达，促进抗凋亡蛋白Bcl-2 的表达，并抑制促凋亡蛋白Caspase-8、Caspase-9、Fas 的表达，从而减轻腹部手术后的海马体损伤［30］。神经退行性疾病与谵妄的发病过程中常存在小胶质细胞的过度激活，且在维持血脑屏障稳定方面发挥着重要作用［31］。最新研究表明，右美托咪定能抑制小胶质细胞介导的炎性级联反应相关的TNF-α、NO、IL-1、MCP-1、前列腺素E2 等炎症因子活化，阻断炎性级联反应，改善神系统炎症［32］。在胫骨骨折动物模型中进行迷走神经切断术后，右美托咪定未能在中枢神经系统中发挥其抗炎特性，说明右美托咪定通过胆碱能抗炎通路发挥抑炎功能依赖于迷走神经张力存在，迷走神经张力存在可能是右美托咪定对神经炎症有益调节的必要条件［33］。

4 结语和展望

自2000 年3 月美国FDA 批准右美托咪定作为镇静药用于临床以来，右美托咪定因其良好的可控性、稳定的血流动力学以及几乎无呼吸抑制作用等优点被广泛用于围手术期麻醉及ICU 的镇静。结合谵妄发生的主流病理生理机制及相关基础研究，有适度的证据支持右美托咪定独特的神经系统抗炎作用。结合近几年的临床前瞻性研究，似乎有充分的证据证明其对老年患者非心脏术后谵妄发生有明显预防作用。有部分证据表明右美托咪定对谵妄治疗有一定疗效。虽然目前关于右美托咪定与谵妄治疗的相关临床研究较多，但仍缺少对老年患者这一特殊人群可靠的大规模临床研究数据，其对老年人术后谵妄治疗的有效性和安全性仍需大量验证。将来仍需要进一步的大规模临床研究来评估右美托咪定在预防和治疗老年人术后谵妄方面的临床价值。