IgA肾病107例中医证型与临床、病理及实验室检查相关性分析

毛加荣,刘 稳,芮宏亮,程小红,刘宝利

(1.陕西省中医医院,陕西 西安 710003;2.首都医科大学附属北京中医医院,北京 100010)

IgA肾病是肾脏组织系膜区以IgA或IgA为主的免疫球蛋白弥漫性沉积为特点的原发性肾小球肾炎 (Primary glomerulonephritis,PGN),是导致患者罹患终末期肾病的重要病因之一。据推算,我国PGN中IgA 肾病(IgA Nephropathy,IgAN)占比37.8%,预估我国 IgA 肾病成人患者约为 459 万人,其中已诊患者约为 57 万人[1]。目前 IgA 肾病发病机制尚不明确,指南推荐以血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ACEI/ARB)类药物为支持治疗,并在合适的时机选择激素及免疫抑制剂治疗[2],糖皮质激素之外其他类型的免疫抑制剂在IgA肾病中的应用目前尚无一致证据,何时是“合适的时机”仍存在较大争议[3]。中医药治疗IgAN具有独到优势,中医认为本病与肾肺脾密切相关,核心病机为本虚邪实,肾、脾、肺亏虚为本,湿、热、瘀为标[4]。研究表明新牛津分型T评分是影响IgAN远期预后的独立危险因素[5]。因此,分析中医证型、肾脏病理类型和临床特征的关系,为中医药治疗 IgA 肾病的提供强有力的证据至关重要。本研究拟回顾性研究IgAN患者中医证型与预后因素的分布关系,拟为IgAN 的中医诊断及治疗提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例来源:2015年1月至2017年11月陕西省中医院于肾病科行肾穿刺诊断为IgAN的患者共107例,其中男62例,女45 例;年龄14～77 岁,平均38.19岁,其中 45 岁以上的患者共 28例。病例纳入标准:①初次行肾穿刺活检术并确诊为IgA肾病的患者;②行肾穿刺活检术前未经过糖皮质激素或免疫抑制剂的治疗;③肾脏活检组织切片中肾小球数量不低于8个;④血肌酐(Scr)<133 μmol/L。病例排除标准:①紫癜性肾炎、HIV感染、系统性红斑狼疮、肿瘤或血液疾病等引起的继发性IgAN患者;②合并有心、肝、肺等严重疾病及其功能严重障碍患者;③已开始透析者;④合并有严重精神障碍、病史欠可靠者;⑤病理资料不全者。

1.2 资料收集 一般资料:性别、年龄、前驱感染情况。实验室资料:白细胞计数(WBC)、红细胞计数(RBC)、血红蛋白(HB)、血小板(PLT)、Scr、血尿素氮(BUN)、24 h尿蛋白(UTP)、血清白蛋白(ALB)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)。血、尿检验均为肾穿刺活检前3 d内化验的指标。病理资料:牛津病理分型:包括系膜细胞增生(M病变,根据系膜区分值的均值评分,分为 M0:≤0.5 分;M1:>0.5分)、毛细血管内皮细胞增生(E病变,E0:无;E1:有)、肾小球节段性硬化(S病变,S0:无;S1:有)、肾小管萎缩或间质纤维化(T病变,根据估计的肾小管萎缩或间质纤维化皮质区的面积比例,选择高的比例值,分为 T0:0%～25%;T1:26%～50%;T2:>50%)、新月体形成(C病变,根据细胞和/或纤维细胞性新月体占肾小球比例,分为 C0:无;C1:0%～25%;C2:≥25%)[6]。中医证型参照 2013 年中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会推荐的《IgA肾病西医诊断和中医辨证分型的实践指南》[7]及2017 年版肾风(IgA肾病)中医诊疗方案[8],结合临床经验,将中医证型分为本虚证:肺脾气虚证、脾肾阳虚证和气阴两虚证,标实证:肾络瘀痹证、风湿内扰证和下焦湿热证。中医证型经两位及两位以上中医医师确认。

1.3 统计学方法 应用Excel录入数据,采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。对计量资料进行正态性检验,符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示,不符合正态分布的计量资料采用中位数及四分位间距表示;计数资料采用频数+百分数的形式表示。单因素分析时,为了避免有意义的自变量在单因素分析时被剔除,将检验水准设为P<0.1。多组间比较时,计量资料方差齐则用单因素方差分析,方差不齐则用KWH检验;分类资料用卡方检验(其中T<1或者1≤T<5超过1/5格子,采用Fisher的精确检验)。多因素分析时采用二分类Logistic回归模型分析每个证型的独立影响因素。检验水准为双侧检验,P<0.05。当数据缺失>30% 定义为资料不全,需剔除;数据缺失<30% 时,用SPSS统计学软件中序列的平均值进行数据填补。

2 结 果

2.1 IgA肾病各中医证型频数分布 对107例 IgAN患者进行中医证型评估,结果表明本虚证中气阴两虚证所占比例较大为36.4%,肺脾气虚证和脾肾阳虚证分别占比32.7%和30.8%;标实证中下焦湿热证所占比例较大为35.5%,肾络瘀痹证和风湿内扰证分别占比32.7%和31.8%。

107例IgAN患者总体证型分布为:气阴两虚兼肾络瘀痹证10例(9.3%),气阴两虚兼风湿内扰证16例(15%),气阴两虚兼下焦湿热证13例(12.1%),脾肾阳虚兼肾络瘀痹证15例(14%),脾肾阳虚兼风湿内扰证6例(5.6%),脾肾阳虚兼下焦湿热证12例(11.2%),肺脾气虚兼肾络瘀痹证10例(9.3%),肺脾气虚兼风湿内扰证12例(11.2%),肺脾气虚兼下焦湿热证13例(12.1%)。

本研究中不同证型所占比例相近,表明IgAN病机总属本虚标实、虚实夹杂。

2.2 各中医证型表达与IgA肾病临床、病理与实验室检查的单因素分析

2.2.1 IgAN患者一般资料和牛津病理分型的单因素分析:为进一步分析IgAN 预后因素与各中医证型的分布关系,对IgAN患者各预后因素进行单因素分析表明,一般情况与牛津病理分型方面,本虚证中性别、牛津病理分型E、T和C在不同患者的中医证型分布比较差异存在统计学意义(P<0.1):男性在气阴两虚证中较多,女性在肺脾气虚证中较多(χ2=21.788,P=0.000);E1的分布是脾肾阳虚证>肺脾两虚证>气阴两虚证(χ2=9.251,P=0.01)。T1/T2的分布是脾肾阳虚证>肺脾两虚证>气阴两虚证(χ2=10.33,P=0.006);C1/C2的分布为脾肾阳虚证>肺脾两虚证=气阴两虚证(χ2=12.409,P=0.001);年龄、有无前驱感染、牛津分型M和牛津分型S在本虚证中的分布比较差异无统计学意义(P>0.1)。标实证中有无前驱感染、牛津病理分型S和牛津病理分型C在不同患者的分布比较差异存在统计学意义(P<0.1):风湿内扰证中发病前有前驱感染者较多(χ2=15.004,P=0.001);S1的分布为风湿内扰证>肾络瘀痹证>下焦湿热证(χ2=23.049,P=0.000);C1/C2的分布为肾络瘀痹证>下焦湿热证>风湿内扰证(χ2=5.203,P=0.061);性别、年龄、牛津分型M、牛津分型E和牛津分型T在标实证中的差异无统计学意义(P>0.1)。见表1。

表1 107例IgA肾病患者不同中医证型的一般资料和牛津病理分型分布表

2.2.2 107例IgA肾病患者的实验室资料分布情况:本虚证患者RBC、WBC、HB、PLT、Scr、UTP、ALB、TC及LDL-C间比较差异存在统计学意义(P<0.1)。见表2。标实证患者的实验室指标分布均无统计学差异(P>0.1)。见表3。

表2 107例IgA肾病患者本虚证的实验室资料分布情况

表3 107例IgA肾病患者标实证的实验室资料分布情况

2.3 各中医证型表达与IgA肾病临床、病理与实验室检查的多因素分析 本虚证以气阴两虚证为因变量(0-其他,1-气阴两虚证),分别为以性别、牛津病理分型E、牛津病理分型T、牛津病理分型C、BC、WBC、HB、PLT、Scr、UTP、ALB、TC及LDL-C作为自变量,作Logistic 回归分析。重复以上步骤,分别以为脾肾阳虚证、肺脾气虚证为因变量作 Logistic 回归分析,结果显示:性别为女性(B=-1.775,P=0.025)、牛津分型T(B=-2.226,P=0.048)、PLT(B=-0.016,P=0.017)、UTP(B=-0.001,P=0.038)与气阴两虚证呈负相关,提示男性、牛津病理分型无肾小管萎缩或间质纤维化、及数值越低,出现气阴两虚证的可能性越大;牛津分型C(B=2.128,P=0.036)及UTP(B=0.001,P=0.041)与脾肾阳虚证正相关,提示新月体形成及24 h尿蛋白越多,脾肾阳虚证的可能性越大。性别为女性(B=2.671,P= 0.001)与肺脾气虚证呈正相关,牛津病理分型C(B =-2.680,P=0.038)与LDL-C(B =-1.485,P=0.038)与肺脾气虚证为负相关,提示性别为女性、病理未形成新月体、低密度脂蛋白越低,肺脾气虚证的可能性越大。见表4。

表4 各本虚证与相关因素的Logistic 分析

标实证重复以上步骤,分别以有无前驱感染、牛津分型S和牛津分型C作为自变量,作Logistic 回归分析,结果显示:牛津分型C(B=1.483,P=0.036 )与肾络瘀痹证呈正相关,提示肾脏中新月体百分比越多,出现肾络瘀痹证的可能性越大;牛津分型S(B=1.680,P=0.016)与风湿内扰证呈正相关,提示有肾小球节段性硬化者,出现风湿内扰证的可能性更大;牛津分型S(B=-1.648,P=0.006)与下焦湿热证呈负相关,说明未出现有肾小球节段性硬化者,其标实证表现为下焦湿热证的可能性更大。见表5。

3 讨 论

本研究共收集 IgAN 患者107例,男女比例约为1.38∶1,45 岁以下的患者共77 例,占总数 72%,可见发病人群较为年轻,既往研究也表明IgA肾病在青壮年中高发,性别比较无统计学差异[1]。患者肾穿刺活检前有前驱感染(上呼吸道感染、肺部感染和泌尿系感染)的患者共55例(51.4%),占本研究患者的一半以上。呼吸道及泌尿道等感染症状是IgA肾病患者常见的伴随症状,也是IgA肾病的常见诱因。既往研究表明大部分IgA肾病患者都存在黏膜受累或者黏膜感染[9-10],其机制可能与低糖基化IgA1的产生、抗低糖基化IgA1的免疫反应、IgA1相关的致病性免疫复合物形成、免疫复合物介导肾小球损伤这一系列过程有关[11-12]。

现代医家认为IgA肾病需辨分期及虚实,其证候主要包括本虚证气阴两虚证、脾肾阳虚证和肺脾气虚证,标实证肾络瘀痹、风湿内扰和下焦湿热证等[7-8,13]。不同医家所辨证候略有差异,但病位为肾肺脾三脏,阴阳气血偏亏,风湿、湿热或瘀血之实邪内扰肾络[14-15]。本研究IgAN 患者的中医证型中,本虚证与标实证的分布相对差别不大,本虚证中气阴两虚证最多,标实证中肾络瘀痹证最多,与既往研究结果基本一致[8,16],反映了IgAN 非单一证型为主,临证仍需谨辨病机。本研究中病理分型:系膜增生M1型(97.2%),毛细血管内增生E1型(47.7%),节段硬化S1(60.7%),肾小管萎缩或间质纤维化(22.4%),新月体C1/C2(10.3%)。既往研究中病理分型所占比例并不一致,这可能与纳入研究人数、病情轻重等因素有关。

IgA肾病的诊断依赖肾穿刺活检,但是IgA肾病病理和实验室指标对预后的影响并不一致。研究IgA肾病中医证型与牛津病理、实验室指标的关系,有助于探索外在证候与内在病变之间的联系。本研究发现,性别因素与气阴两虚证呈负相关,与肺脾气虚证呈正相关,提示IgA肾病患者中男性更容易气阴两虚,而女性更容易肺脾两虚。既往研究中IgAN患者的男女比例不一致,本研究结果表明,性别差异可能揭示IgA肾病不同的中医病因病机。“阴阳者,血气之男女也”,男性阳气偏盛,吸烟饮酒先伤肺卫之阴,阴虚而热,耗气伤津,更易出现气阴两虚证,而女性体质偏弱,气虚气郁者多见,故本病中辨证为肺脾气虚者女性偏多,气虚不能摄精,故出现精微下泄,尿中蛋白流失。

牛津分型T与气阴两虚证呈负相关,提示IgAN气阴两虚证患者的肾小管萎缩/间质纤维化程度较轻,既往研究显示IgAN伴恶性高血压及狼疮性肾炎患者肾小管萎缩/间质纤维化与血瘀证呈正相关,本研究标实证中有肾络瘀痹证和风湿内扰证的中医证型类似血瘀证,未得出类似结论[17-18],可能与样本量较小和研究证型不一致有关;牛津分型S与风湿内扰证呈正相关,与下焦湿热证呈负相关,提示肾小球节段性硬化重者,更易表现为风湿内扰证候而不是下焦湿热证。牛津分型C与脾肾阳虚证和肾络瘀痹证正相关、与肺脾气虚证为负相关,提示本虚证为脾肾阳虚证和标实证为肾络瘀痹证可能较肺脾气虚证IgAN患者的肾脏新月体百分比多。

UTP与气阴两虚证呈负相关,与脾肾阳虚证正相关,提示IgAN患者脾肾阳虚证较气阴两虚证UTP多。“阳化气,阴成形”,阳虚导致气虚,阳虚无以温煦肾阳,气虚无以固摄精微,故脾肾阳虚者24 h UTP偏多。既往研究表明,UTP是IgAN预后的独立危险因素,IgA肾病脾肾阳虚证患者病情较重,预后较差[16,19]。张倩倩[20]研究表明,风湿证患者的UTP定量大于肾虚证组、瘀痹证组、肝风证组,这可能与不同的辨证分型有关。血小板与气阴两虚证呈负相关,提示血小板越低则越易表现为气阴两虚证。血小板减少可使血液失于固摄,溢出脉外,瘀血阻滞脉道,新血不生,更致气血两亏,形成气阴两虚证。LDL-C与肺脾气虚证为负相关,低密度脂蛋白越低,患者为肺脾气虚证的可能性越大。李晓洁等[21]认为糖尿病患者的PLT、血脂水平与中医证型变化密切相关,气阴两虚证患者的PLT明显低于其他证型。故关注IgAN患者的PLT、LDL-C对于中医证型的判断具有一定的临床意义。

综上所述,IgAN 患者中医证型与性别、牛津分型T、牛津分型S、牛津分型C、PLT、UTP、LDL-C具有一定相关性,提示中医辨证分型对推测患者病情具有一定的参考价值,可为临床诊疗疾病带来重要参考。