培元化瘀解毒方联合新辅助化疗治疗胃癌临床观察

金 蕊,何卫才,郭甲民,王颖栋,马龙安,袁 彬,雎 岩,陈晓泉,赵培西

(1.陕西省肿瘤医院药学部,陕西 西安 710061;2.陕西省肿瘤医院普外科,陕西 西安 710061;3.陕西省肿瘤医院中西医结合科,陕西 西安 710061)

胃癌是指原发于胃的上皮源性恶性肿瘤,是我国发病率及病死率均排名前3位的恶性肿瘤,全球每年新发胃癌120万,我国约占其中的40%[1-2]。胃癌治疗的总体策略是以外科为主的综合治疗,患者5年生存率不足30%[3]。胃癌发病隐匿但近年来随着胃镜检查的普及,早期胃癌发现比例逐年增高[4-5],因此围手术期的新辅助或辅助化疗已成为进一步提高我国进展期胃癌生存率的关键[6]。新辅助化疗在杀伤或抑制恶性肿瘤细胞的同时,也会损伤正常组织和细胞,出现骨髓抑制、胃肠道反应、免疫抑制、肝肾毒性、心肺毒性、神经毒性等严重不良反应,给患者带来巨大痛苦,降低患者生活质量及免疫功能[6]。中医药整体观念及“病-证-症结合辨证论治”的理论体系,在治疗胃癌和改善临床症状方面显示出独特的优势[7-8]。中医药联合辅助化疗对化疗药物具有减毒增效的作用[9-10],在改善患者症状,提高生活质量,改善全身症状以及减少不良反应,延长生存期,提高依从性等方面,具有显著的优势。在上述理念指导下,我院在临床使用过程中不断总结形成了“扶正以健脾益肾为主,祛邪以化瘀散结为主”的治癌理念,针对胃癌新辅助化疗阶段的患者,在经方基础上临证实践,自拟培元化瘀解毒方联合新辅助化疗治疗中晚期胃癌,培元化瘀解毒方以补气健脾为基础,辅以活血化瘀、解毒散结药物,减少和改善化疗药物对机体的损伤的同时,利用中药的多种抗癌成分之间的协同作用发挥治疗肿瘤的目的。本研究在以往课题的基础上观察培元化瘀解毒方联合新辅助化疗对胃癌患者的临床疗效,并探讨该方在患者新辅助化疗过程中的应用价值,进一步探究培元化瘀解毒方的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年10月至2023年2月收治的64例拟行新辅助化疗的胃癌患者,按照患者意愿,分为中西医联合组和对照组。中西医联合组男18例,女14例;年龄35～65岁,平均(55.69±6.98)岁;病理分期:Ⅱ期11例,Ⅲ期21例。对照组男19例,女13例;年龄38～66岁,平均(56.69±6.67)岁;病理分期:Ⅱ期13例,Ⅲ期19例;两组患者年龄、分期、病理分型等临床资料比较,差异无统计学意义 (P>0.05)。病例纳入标准:①符合西医诊断与TNM分期标准;②有胃癌新辅助化疗适应证且愿意接受化疗:③预期生存大于3个月;④理解本研究情况并签署知情同意书;⑤年龄≥18周岁;⑥能够接受治疗,依从性好。本研究经医院医学伦理委员会批准,伦理批件号[陕肿医伦审(2022)第06号]。排除标准:①不能经口进食患者;②同时进行放疗或使用其他抗肿瘤药物;③妊娠期、哺乳期妇女;④具有严重的心、肝、肺、肾、血液疾病或影响生存的严重疾病;⑤智力或行为障碍者;⑥过敏体质,如对两种及以上药物或食物过敏史者;⑦正在参加其他药物研究。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组:对照组给予NCCN指南及CSCO中国临床肿瘤学会指南,推荐的奥沙利铂和替吉奥联合的SOX术前新辅助化疗方案。第1天静脉滴注奥沙利铂,剂量130 mg/m2;第 1～14天口服替吉奥,剂量40 mg/m2,每日2次,早晚餐后口服。第15天起停药7 d,21 d为1个周期。共化疗2个周期。

1.2.2 中西医联合组:在化疗方案基础上,进行中医病证症结合的辨证论治,在经方基础上加减,自拟培元化瘀解毒方联合新辅助化疗治疗中晚期胃癌。培元化瘀解毒方:黄芪、炒白术各30 g,党参20 g,杜仲10 g,补骨脂、茯苓、灵芝、白豆蔻、醋三棱、醋莪术、煅瓦楞子(先煎)、半枝莲各15 g,枸杞12 g,壁虎1.5 g(研末冲服)。临床应用时,根据患者辨证情况,随证加减:气阴两虚证酌选西洋参、石斛、黄精补气养阴;瘀血内阻证酌选当归、三七、虫活血化瘀;肝肾阴虚证酌选怀牛膝、山萸肉、菟丝子补益肝肾;若脾胃虚弱证,加陈皮、木香、砂仁健脾养胃;癌毒结聚证酌选蜈蚣、蜂房软坚散结,抗癌解毒。上述中药由陕西省肿瘤医院中草药房每周2次按照需要制作,规范流程煎煮,每袋200 ml抽真空包装,保存于5 ℃冰箱。用前温水加热,早、晚各1次口服,每次200 ml。14 d为1个周期,共口服2～3个周期,具体服药周期依据接受新辅助化疗患者评估情况而定。两组患者均完成术前新辅助化疗2～3个周期后行手术治疗。

1.3 观察指标 两组临床疗效观察指标与疗效评价指标分别在治疗前、治疗后(手术前),填写病例观察记录表(CRF)。根据收集的临床数据进行分层分析,包括肿瘤退缩分级:肿瘤术前辅助治疗疗效评估标准,光镜下所见0级(完全退缩),无肿瘤细胞残留(包括淋巴结);1级(中等退缩),仅见单个或小灶癌细胞残留;2级(轻微退缩),肿瘤残留但少于纤维化间质;3级(无退缩),广泛肿瘤残留,无或少量肿瘤细胞坏死。近期疗效评价、中医证候量化评分参照《中药新药临床研究指导原则》疗效评定标准制定的分级量化表,观察患者的主要症状如胃痛、乏力、纳差、气短、便溏及次要症状如腹胀、恶心呕吐、消瘦,依据患者临床表现分为无、轻、中、重4度,分别计分0分(无症状)、2分(轻度症状)、4分(中度症状)、6分(重度症状)。患者治疗前,治疗后(手术前)分别评价1次。肿瘤化疗药物不良反应评价、功能状态KPS评分。常规和生化指标:血常规、肝肾功、肿瘤标志物。影像学检查:腹部CT/MRI/B超。

2 结 果

2.1 两组患者肿瘤退缩分级比较 肿瘤退缩分级主要根据患者术后,原发肿瘤中残余肿瘤和纤维化的比例来划分等级,用于评估患者对NCRT的反应及预测预后。AJCC-TRG有效率(%)=(0级+1级+2级)病例数/总例数×100%。结果显示,中西医联合组有效率为68.75%,对照组有效率为40.63%,中西医联合组有效率更高,具有统计学差异(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者肿瘤退缩分级比较[例(%)]

2.2 两组患者近期疗效评价比较 所有患者完成新辅助化疗后,疗效标准参照WHO肿瘤疗效评价标准,统计结果表明,中西医联合组疾病总控制率为71.88%,对照组疾病总控制率为59.40%,中西医联合组总控制率稍高,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者近期疗效评价比较[例(%)]

2.3 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平比较 与治疗前相比,治疗后中西医联合组肿瘤标志物CA742、CEA、CA199差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,对比中西医联合组与对照组肿瘤标志物CA742、CEA、CA199,差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平比较

2.4 两组患者血清指标比较 实验室检查指标主要包括血细胞分析和肝肾功能指标。与治疗前相比,治疗后中西医联合组WBC、ANC、PLT、Hb、TBIL、ALT、AST、Cr计数水平差异无统计学意义(P>0.05);与对照组比较,上述指标无统计学意义(P>0.05)。

2.5 两组患者中医证候积分比较 与治疗前比较,中西医联合组胃痛、腹胀、食少、呕吐、便溏、乏力,差异具有统计学意义(P<0.05),对照组中医症候胃痛、呕吐、便溏,差异具有统计学意义(P<0.05)。新辅助治疗结束后,中西医联合组胃痛、腹胀、食少、呕吐、便溏、乏力较对照组改善,差异具有统计学意义(P<0.05),其余证候嗳气、消瘦、黑便、便结无统计学差异。见表4。

表4 两组患者中医证候积分比较(分)

2.6 两组患者中医证候总积分比较 与治疗前相比,中西医联合组治疗后中医证候总积分明显改善(P<0.05),也低于对照组(P<0.05),见表5。

表5 两组患者中医证候总积分比较(分)

2.7 两组患者KPS评分比较 中西医联合组治疗后KPS评分(78.59±10.37)分较治疗前(67.63±9.15)分明显改善,差异有统计学意义(P<0.05);对照组治疗后KPS评分(70.81±12.39)分较治疗前(68.75±10.27)分,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,中西医联合组KPS评分高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

中医药整体观念及“病-证-症结合辨证论治”的理论体系,在治疗胃癌和改善临床症状方面显示出独特的优势[11]。病症结合论治思想萌芽于《黄帝内经》,东汉张仲景开创病、证、症三位一体的病证结合论治模式[12],在辨病的基础上进行辨证论治,随症加减。辨病可以抓住疾病的一般病理变化和演变的规律,而辨证论治、对症治疗又兼顾到具体情况下疾病的特殊病理变化。细胞毒性药物的不良反应因个体差异而反应各异,病证症的模式可以兼顾进展期胃癌的共性与个性,从而为患者取得最大化获益。

近代医家认为正气不足是胃癌发病的根本内因[13],正虚邪实是胃癌的基本病机,健脾益气、解毒化瘀、扶正抗癌是多位全国名中医治疗胃癌的常用经验法则[14-16]。陕西省名中医王希胜教授认为“虚、瘀、结、毒”乃是恶性肿瘤发生发展的病机关键,倡导“扶、化、固、调”治则应贯穿恶性肿瘤治疗始终,运用“健脾补肾,消食导滞,固护胃气、扶正抗癌”法治疗胃癌收到良好效果[17]。我院在上述理论指导下,实践中自拟培元化瘀解毒方,黄芪为君药,以补养先后天之本;杜仲补肝肾强筋骨,炒白术健脾燥湿,茯苓利水渗湿,共助黄芪补气健脾之力;枸杞益精血,补肝肾,助补骨脂补益肾精:以上共为臣药。灵芝补气安神止咳,白豆蔻化湿温中止呕,三棱、莪术破血行气,化瘀散结,配伍使补而不滞,煅瓦楞子化瘀软坚散结,半枝莲活血祛瘀解毒,为佐药。全方共奏健脾温肾以扶正固本,祛瘀消癥,散结解毒之功,立足于在新辅助化疗期间,减轻化疗药不良反应、增加化疗敏感性、改善患者症状、促进围手术期机体恢复。

本研究结果证明与对照组相比,加用培元化瘀解毒方,中西医联合组肿瘤退缩分级有效率更高,优于对照组,说明培元化瘀解毒方在肿瘤控制方面,有协同增加术前新辅助化疗敏感性作用。中西医联合组能有效改善治疗前后的胃痛、腹胀、食少、呕吐、便溏、乏力评分,改善胃癌患者生活质量,而对照组,呕吐、便溏则呈现负相关,说明化疗加重了上述中医证候的程度。安全性方面,患者血细胞计数及肝肾功能,WBC、ANC、PLT、Hb、TBIL、ALT、AST、Cr治疗前后组内与组间对比均无统计学差异,并没有体现出明显的减轻细胞毒药物的不良反应,这可能与在新辅助化疗阶段,进展期患者身体状态以及细胞毒药物疗程短,累积效应不足有关[18]。

本研究结果表明,培元化瘀解毒方能改善胃癌患者肿瘤退缩分级,说明本方有增加新辅助化疗敏感性的作用。从研究进展来看,培元化瘀解毒方中多组分都有改善肿瘤免疫微环境和促进肿瘤凋亡的作用,黄芪多糖能使CD4+T淋巴细胞的浸润显著降低,CD8+T淋巴细胞的浸润显著升高,从而改善肿瘤免疫微环境,增强抗肿瘤作用[19]。半枝莲乙酸乙酯组分可将细胞阻滞于G0/G1期进而抑制SGC-7901细胞增殖,其作用与下调Cyclin D1、c-Myc蛋白表达水平有关[20]。下一步,课题组开展基础研究,进一步揭示培元化瘀解毒方协同抗肿瘤的作用机制。