左氧氟沙星腹腔给药治疗腹膜透析相关性腹膜炎1例

陈庆友 何 仁

腹膜透析（简称腹透）是终末期肾病安全、有效的治疗方法之一，具有操作简便、血流动力学稳定、适宜家庭透析等优势[1]。腹透相关性腹膜炎是腹透的主要并发症，也是患者停止腹透的重要原因[2]。本文就1例左氧氟沙星腹腔给药治疗腹透相关性腹膜炎的抗感染方案进行分析，以期为临床合理用药提供参考。

1 病历摘要

1.1 基本情况

患者，男，49岁，身高170 cm，体重73 kg，因“维持性腹透5年余，腹透液放出不畅2天”入院。入院前5年患者于台州市中心医院诊断为尿毒症，行腹透置管术，术后予规律腹透。目前1.5%腹透液2 000 mL每日4次留腹透析，尿量约200 mL，腹透超滤约1 000 mL。入院前两天无明显诱因下出现腹透液放出不畅，每天负超200～400 mL，夜间平躺后感胸闷，无恶心、呕吐，为进一步诊治于2020年4月7日入住台州市中心医院肾内科。患者既往有2型糖尿病史17年，目前予精蛋白生物合成人胰岛素注射液早餐前12 U、晚餐前16 U皮下注射降糖治疗，自诉血糖控制可。高血压病史16年，收缩压最高可达220 mm Hg，目前口服厄贝沙坦片100 mg、氨氯地平片5 mg、美托洛尔缓释片47.5 mg，每日1次，盐酸可乐定片150μ g每日3次，血压控制不详。有急性脑梗死病史7年半，5年余前在衢州市第二人民医院行“腹膜透析置管术”；慢性乙型肝炎病史5年，未服药治疗。否认其他疾病史，以及食物、药物过敏史。

1.2 入科查体

体温36.6 ℃，脉搏73次/min，呼吸20次/min，血压193/99 mm Hg；神志清，精神可，心肺听诊无殊，肝脾肾未触及，腹部稍膨隆，肠鸣音4次/min，移动性浊音阳性（腹透液），腹部可见腹膜透析导管，隧道口无红肿、无渗血渗液，双下肢重度水肿。入科诊断：慢性肾脏病5期（腹透状态），肾性贫血，高磷血症，继发性甲状旁腺功能亢进症，低蛋白血症；2型糖尿病，糖尿病肾病；高血压3级，很高危；慢性乙型肝炎。

1.3 治疗经过

患者入院时无畏寒发热，腹部无压痛及反跳痛，腹水色清，李凡他试验阴性，但白细胞计数略高，暂未予抗菌药物治疗，继续规律腹透。4月9日患者腹透液浑浊，无腹痛及畏寒发热，但腹水常规检查提示白细胞偏高，李凡他试验呈阳性，不排除腹膜炎可能。4月10日患者腹透液浑浊，放出不畅，腹水常规提示白细胞进行性升高，考虑腹透相关性腹膜炎；于腹透液中加入0.2%乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液0.1 g，每日4次抗感染治疗。4月13日患者腹水培养提示唾液链球菌生长，左氧氟沙星敏感，腹水常规提示白细胞下降，李凡他试验呈阴性，继续予左氧氟沙星腹腔给药抗感染。4月15日、20日分别予腹水培养，4月21日、25日腹水培养结果均提示阴性，无细菌生长；同时抗感染疗程已足，故停用左氧氟沙星。4月26日患者腹水常规提示白细胞阴性，色清，超滤正常。4月27日患者腹透液进出通畅，色清，颜面无明显水肿，两肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音，腹软无压痛，双下肢无水肿，腹透相关性腹膜炎好转，予出院。患者住院期间体温变化、腹水常规结果见图1、表1。

表1 患者住院期间腹水常规变化

图1 患者住院期间体温变化

2 讨论

2.1 初始经验性单用左氧氟沙星的合理性分析

持续性不卧床腹膜透析（CAPD）相关性腹膜炎，指CAPD治疗过程中由于接触污染、胃肠道感染、导管相关性感染、医源性操作等原因，导致致病原进入腹腔引起的急性感染性炎症[3]。患者出现腹透相关性腹膜炎时，常表现为腹透液浑浊、腹痛、发热等；而老年患者可仅出现腹透液浑浊和低血压，腹痛等症状不明显。本例患者入院第3天出现腹透液浑浊，腹水常规提示白细胞进行性升高，予0.2%乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液0.1 g每日4次，加入2 L腹透液中通过腹腔持续给药抗感染。

2016年国际腹膜透析协会（ISPD）指南[4]推荐，怀疑患者出现腹膜炎时，应及早取腹透液标本行腹水常规及培养，并予抗菌药物经验性抗感染，抗菌谱应覆盖革兰阳性菌及革兰阴性菌。对于腹透相关性腹膜炎患者，应予一代头孢联合三代头孢或万古霉素联合氨基糖苷类经验性抗感染。但一项关于治疗腹透相关性腹膜炎的系统性评价发现，在经验性治疗方案中尚未发现疗效最佳的治疗方案[5]。因此，本例患者初始经验性单用左氧氟沙星抗感染，其疗效值得商榷。

国内相关文献报道[1，6-8]，腹透相关性腹膜炎最主要致病菌为革兰阳性球菌，其中以葡萄球菌及链球菌多见，革兰阴性致病菌亦有发现，以大肠埃希菌常见。HUANG等[9]对于腹透相关性腹膜炎的致病菌变化也有相似的结论，革兰阳性球菌是主要致病菌，但革兰阴性杆菌的比例有所增加。腹透相关性腹膜炎的发病机制主要有两方面，一方面是通过腹透换液、未戴口罩等不规范操作使细菌进入腹腔内引起感染；另一方面因长期透析患者自身免疫力低下，肠道黏膜屏障受损，肠道菌群移位进入腹腔，增加了感染机会。ISPD指出[4]，低钾血症、低蛋白血症、便秘、腹泻或肠道侵入性操作等是发生腹透相关性腹膜炎的相关危险因素，也是革兰阴性杆菌导致腹透相关性腹膜炎占一定比例的原因。

左氧氟沙星为第三代喹诺酮类抗菌药物，是氧氟沙星的左旋异构体，抗菌活性是氧氟沙星的两倍，水溶性是氧氟沙星的8倍。该药通过抑制细菌DNA旋转酶的活性，阻碍细菌DNA的复制而达到抗菌作用。其抗菌谱广，抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌及部分甲氧西林敏感葡萄球菌、链球菌、不典型病原体具有良好的活性。

我国抗菌药物滥用现象较为严重，耐药情况较为严峻，直接限制了临床多种抗菌药物的应用。在大型三甲医院中，肠杆菌科细菌是主要致病菌，尤以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌常见，革兰阳性致病菌中主要以金黄色葡萄球菌及肠球菌多见[10]。左氧氟沙星对链球菌属和甲氧西林敏感的常见葡萄球菌具有较好的敏感性，但对抗甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌、大肠埃希菌、屎肠球菌耐药率较高。结合台州市中心医院2019年全年检出的致病菌中，革兰阳性菌主要为金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌及屎肠球菌，革兰阴性菌中主要为大肠埃希菌常见。左氧氟沙星对金黄色葡萄球菌敏感性较佳，但对另两种腹透相关性腹膜炎常见致病菌耐药性较高。经验性选用左氧氟沙星治疗腹透相关性腹膜炎，或许并非一个较好的选择。

综上所述，目前高水平的细菌耐药表现可能是阻遏喹诺酮类药物单独用于经验性治疗腹透相关性腹膜炎的因素之一，不建议经验性选用喹诺酮类抗感染。

2.2 左氧氟沙星治疗腹透相关性腹膜炎用法用量的合理性探讨

2.2.1 腹腔给药的优势

4月13日患者腹水培养结果提示唾液链球菌，左氧氟沙星对其敏感，提示可继续使用其抗感染。2016年ISPD指南[4]和2018年中国腹透相关性腹膜炎治疗指南均推荐，首选腹腔给药的方式治疗腹透相关性腹膜炎，但关于左氧氟沙星治疗腹透相关性腹膜炎只有口服给药方式推荐，因此左氧氟沙星通过腹腔给药的方式治疗腹透相关性腹膜炎的疗效值得关注。

相对于口服给药，腹腔给药初期治愈率更佳。尽管口服给药更方便，但考虑口服给药后存在吸收、分布的药物动力学过程，个体差异大。从药物动力学角度考虑，直接腹腔给药方式较口服给药差异性更小，腹腔局部药物浓度更高，更有利于治疗腹透相关性腹膜炎。

2.2.2 给药剂量的合理性

目前临床暂无左氧氟沙星通过腹腔给药治疗腹透相关性腹膜炎的标准剂量。相关指南只有左氧氟沙星口服给药治疗腹透相关性腹膜炎的剂量，2016年ISPD指南[4]推荐左氧氟沙星250 mg每日1次，而2018年中国腹透相关性腹膜炎治疗指南推荐300 mg每日1次，国内指南推荐剂量更大，可能与我国耐药菌问题突出有关。本例患者采用左氧氟沙星0.1 g每日4次持续腹腔给药的方式治疗腹透相关性腹膜炎，日剂量为400 mg，较推荐剂量更大。抗菌药物在腹腔局部给药后，会通过腹膜吸收进入血液，进而重新分布、代谢。

关于氟喹诺酮类药物在CAPD患者中的药物动力学数据有限。多数抗菌药物的推荐剂量是基于已发表的临床实践，而非正式的药物动力学研究[4]。关于左氧氟沙星腹腔给药治疗腹透相关性腹膜炎的具体剂量，需要进一步的剂量对比研究。

2.2.3 给药频次的合理性

喹诺酮类药物为浓度依赖性抗菌药物，更适合每日足剂量的单次给药方式。本例患者临床实际每日4次的给药方式，能否使喹诺酮类药物疗效最大化值得探讨。左氧氟沙星每日1次腹腔间断给药，留腹6小时以上，也许抗感染疗效更佳。

3 小结

随着腹透相关性腹膜炎致病菌的变迁和耐药性的增加，患者出现相关感染指征时，应及早治疗以尽可能恢复并保留患者腹膜功能。临床经验性采用抗菌药物治疗腹透相关性腹膜炎时，需要结合本区域的耐药菌分布及敏感性，选择合适的药物抗感染，推荐采用联合给药的方式用于经验性治疗。同时，提高腹透液致病菌检出率，根据药敏调整抗菌药物。

本例患者自入院发生腹透相关性腹膜炎后，经验性给予左氧氟沙星0.1 g每日4次腹腔持续给药的方式抗感染，住院期间腹水常规提示白细胞逐渐下降，药敏提示致病菌对左氧氟沙星敏感，患者症状逐渐好转，于4月27日出院。