原发性生殖系统恶性间皮瘤2例报告并文献复习

曹松强 赵振华 李松 刘辉 张建华侯俊清

1河南大学淮河医院 泌尿外科,河南 开封 475000;2 河南省前列腺疾病预防与诊断工程研究中心,河南 开封 475000

恶性间皮瘤是一种起源于间皮细胞的高度侵袭性恶性肿瘤,发生部位常见于腹膜、胸膜、心包膜。临床上生殖系统恶性间皮瘤相对少见,临床表现无特异性,术前诊断困难,预后极差[1-2]。现收集我院诊治的2例生殖系统恶性间皮瘤患者的临床资料,并结合国内外相关文献对该病发病原因、临床特点、诊治方法及预后进行总结和文献复习。

1 临床资料

1.1 病例1

患者男性,42岁,2021年2月因“发现右侧阴囊内肿物半年”入院。半年前患者无意发现右侧阴囊内肿物,当时无症状,近半年来肿物进行性增大,伴有触痛及坠胀感,遂入院治疗。既往“高血压病”病史2年,口服“氨氯地平片”治疗,血压控制良好。

1) 查体。右侧阴囊明显肿大,阴囊表面光滑,质地硬,轻度压痛,透光实验阴性,阴囊内可触及一大小约5.0 cm×3.0 cm 质硬肿物,肿物与睾丸分界不清;阴茎皮肤、冠状沟、龟头等未见明显新生物;左侧阴囊、附睾、睾丸未见明显异常;双侧腹股沟未触及肿大淋巴结。

2) 检 查。CA199、CA125、β-HCG、CEA、AFP未见异常。

图1 附睾恶性间皮瘤患者MRI影像结果及病理

图2 睾丸恶性间皮瘤患者MRI影像结果及病理

3) 生殖系彩超。右侧阴囊腔内可见一囊实混合回声显示,以实性为主,范围约43 mm×18 mm×29 mm,内可见网格样低回声,边界清,形态规则。CDFI:内可见少量血流信号显示。阴囊MRI:右侧附睾增粗,形态异常信号,可见团片状T1WI等、T2WI稍高、DWI高信号影,见图1A。

4) 术前诊断。附睾肿瘤,拟椎管内麻醉下行附睾切除术。术中见附睾与睾丸粘连紧密,累及睾丸鞘膜,行附睾+睾丸切除术。

5) 术后病理结果。附睾恶性间皮瘤,大小4.5 cm×3.5 cm×2.2 cm,肿瘤侵犯睾丸白膜,未侵及睾丸实质,未侵犯输精管组织,局灶脉管内见瘤栓;输精管及精索断端未见肿瘤;睾丸组织未见显著改变,见图1B、C。

6) 免疫组化结果。CK(+),VIM(+),CK7(+),CK5/6(+),WT-1(+),CR(+),D2-40(+),PLAP(-),CD117(-),KI67(+30%),见图1D。

患者于术后2个月行培美曲塞联合顺铂方案化疗3周期。化疗后复查腹股沟淋巴结彩超:可见数个淋巴结显示,边界清,形态规则,表面尚平滑,皮髓质分界可见,淋巴门无偏移,左侧其一大小为9 mm×3 mm,右侧其一大小为11 mm×4 mm。CDFI:其内未见血流信号。阴囊MRI增强检查:阴囊及盆腔内未见明确异常强化信号。

术后随访至第19个月,患者再次入院复查。胸部CT:肺部多发结节。考虑转移性病变,给予培美曲塞和顺铂及贝伐珠单抗方案联合治疗6周期,目前随访24个月,病情未见进展。

1.2 病例2

患者男性,35岁,2021年7月因“右侧下腹部疼痛1周”入院,既往无特殊病史。

1) 查体。右侧下腹部压痛、反跳痛阳性,右侧阴囊未见肿大,阴囊表面光滑,压痛阴性,透光实验阴性,阴囊内可触及一大小1.0 cm×1.0 cm 质硬肿物,肿物与睾丸分界不清;阴茎皮肤、冠状沟、龟头等未见明显新生物;左侧阴囊、附睾、睾丸未见明显异常;双侧腹股沟区均可触及大小约1.0 cm×0.3 cm 肿大淋巴结。

2) 实验室检查。CA125:37.2 U/mL(参考值≤35 U/mL),CA199、β-HCG、CEA、AFP未见异常。

3) 生殖系彩超。右侧阴囊内附睾头可见14 mm×13 mm×13 mm 低回声显示,提示右侧睾丸实质性占位。腹股沟区彩超:双侧腹股沟扫查可见数个淋巴结回声显示,测右侧较大一个大小约13 mm×4 mm,左侧较大一个大小约12 mm×4 mm,边界清,形态规则,皮髓质可见,淋巴门无偏移,CDFI内未见明显血流信号显示。阴囊MRI检查:右侧睾丸内见直径约10 mm 结节状T1WI等、T2WIFS略高、DWI高信号影,边界清晰,右侧睾丸内结节影,倾向恶性可能(图2A)。

4) 术前诊断。睾丸肿物,拟给予椎管内麻醉下行睾丸肿物+附睾切除术,术中观察肿物位于睾丸与附睾之间,与睾丸附睾界限不清,沿肿物边缘外0.5 cm 完整切除肿物后送术中冰冻活检,结果回示考虑来源于间皮组织,无法判断良恶性,需进一步送常规病理化验,与家属沟通后结束手术(图2B)。

5) 术后病理结果。睾丸恶性间皮瘤,大小1.5 cm×1.3 cm×1.0 cm,附睾组织未见著变(图2C)。

6) 免疫标记:CK(+),Vimentin(+),PLAP(-),CD117(灶+),D2-40(+),CD34(血管+),CD31(血管+),CR(+),KI67+20%(图2D)。

术后1个月复查,腹部MRI结果:腹腔内及腹膜后多发增大淋巴结。遂行“右侧睾丸根治性切除术”,术后病理结果未见肿瘤残留。二次术后10 d,经术前评估后全麻行机器人辅助腹腔镜腹膜后淋巴结清扫术。术后病理结果:腹膜后淋巴结未见转移瘤(0/13)。术后随访17个月未见肿瘤复发及远处转移。

2 讨论

恶性间皮瘤是一种罕见的具有高度侵袭性的恶性肿瘤,发生于衬有间皮细胞的体腔内,常见发生于胸腔、腹腔、心包腔。发生于睾丸鞘膜及附睾的间皮瘤则较为罕见,仅占所有间皮瘤的0.3%～5%[2]。它可以发生于任何年龄,其中55～75岁之间发病率最高[3]。恶性生殖系统间皮瘤的病因尚不清楚,现有研究表明,石棉暴露是目前与间皮瘤的发生、发展存在较为密切关系的致病因素[4-5]。其他包括外伤、疝修补术和长期鞘膜积液或精液囊肿、长期附睾炎、睾丸炎或其他腹股沟炎炎症也可能是发生的危险因素[2,6-8]。相关文献报道在中国恶性间皮瘤的发病因素中石棉暴露史并不常见,在1982—2015年国内文献报道过的3 893例间皮瘤患者中,石棉暴露者仅占418例(10.7%)[9]。本文报道的2例患者中,一例随访观察阴囊肿物半年后因出现阴囊坠胀及疼痛就诊,另一例因下腹部疼痛症状就诊发现睾丸肿物,经详细询问病史我们排除了石棉暴露的致病因素,判断患者可能存在长期的慢性附睾炎或睾丸炎。对于突发的阴囊疼痛而发现的阴囊肿物,需警惕恶性间皮瘤的可能性。

生殖系统恶性间皮瘤的临床表现没有明显的特征性,术前诊断困难。文献报道附睾恶性间皮瘤部分患者可有阴囊内包块、积水、疼痛以及膀胱刺激症状[10],睾丸恶性间皮瘤患者大部分表现为睾丸鞘膜积液,伴或不伴有腹股沟或阴囊肿块。Jones[11]曾报道了11例睾丸恶性间皮瘤患者的临床特征,其中7名患者(64%)表现为睾丸鞘膜积液。Drevinskaite等[12]发表的1例病例报告显示患者在出现右侧阴囊内硬块和鞘膜积液后进行了右侧鞘膜积液切除术,才因病理结果确诊为睾丸恶性间皮瘤,而且该患者没有任何阴囊外伤史或石棉暴露史。Candura等[13]报道的1例患者因睾丸急性的疼痛和肿胀而发现该病。因该病没有典型的临床特征,大部分患者通常因术前诊断为鞘膜积液、睾丸肿瘤、腹股沟疝或附睾囊肿而接受手术。因此,对于首发症状表现为复发性鞘膜积液、阴囊及腹股沟肿块或阴囊疼痛的患者,应考虑到存在恶性间皮瘤的可能。本文报道的2例患者的诊断,符合文献报道的相关因素。生殖系统恶性间皮瘤临床特点不典型,当患者表现为鞘膜积液、阴囊肿块或阴囊疼痛时与阴囊内其他疾病鉴别困难。结合我们的发现,建议临床表现为顽固性复发鞘膜积液、长期随访的阴囊肿块突发疼痛的患者应考虑恶性间皮瘤诊断的可能。

恶性间皮瘤的影像学表现不典型。生殖系彩超是无创、简单且准确率达90%用于检查睾丸肿瘤的方法,然而只有极少数的病例被怀疑是间皮瘤[12]。同其他部位的恶性间皮瘤一样,生殖系统恶性间皮瘤具有高度的侵袭性,容易发生转移,肿瘤可以侵及阴囊周围组织发生淋巴结转移,或远处脏器包括肺、肝转移[14]。所以,推荐术前进行全身CT 或MRI检查,排除淋巴结或远处脏器转移。最新的文献研究显示,细胞学检查或许能对恶性间皮瘤的早期诊断提供帮助。2019 年,美国和加拿大病理学会会议结论指出,当形态学结果很典型,通过使用IHC和FISH 检测来自渗出液中的3个新标记物BAP1、MTAP和CDKN2A 可以帮助确诊[15]。来自印度的一项大型研究[16]显示,细胞形态学在恶性间皮瘤的诊断中总体敏感性为73.01%,渗出液细胞学的敏感性为77.8%,细胞学诊断相较于组织学诊断具有更长的生存期(10个月 vs 7个月)。本文病例同样没有特殊的影像学特征发现,但我们推荐生殖系彩超进行初步筛查,当结合临床特点高度怀疑为恶性间皮瘤时,行CT 或MRI检查排除转移,同时必要时结合细胞学和免疫组化早期诊断,确诊仍需依靠组织病理学检查。

恶性间皮瘤根据不同的组织病理特征可以分为上皮型、肉瘤型及双相型3个亚型,其中上皮型和双相组织学亚型分别占所有睾丸间皮瘤的60%～75%和20%～40%[12]。生殖系统恶性间皮瘤需要与多种阴囊肿块相鉴别,包括阴囊转移癌、VHL综合征、卵巢上皮型睾丸和睾丸肿瘤、继发性腺癌、腺瘤样肿瘤和多形性肉瘤[17-20]。

生殖系统恶性间皮瘤预后极差,目前没有统一的治疗方案。对于肿瘤局限的患者进行局部睾丸或附睾切除术是首选治疗方案,如果同时合并淋巴结肿大,建议进行淋巴结清扫[6]。晚期或复发性疾病的患者,在完成根治性切除术的同时,可以进行放疗或化疗,但这些辅助性治疗只显示出轻微的效果,缺乏相关循证医学依据[21-22]。其他包括基因疗法和光动力学疗法也正在被探索用于治疗恶性间皮瘤患者[23]。既往的文献报道显示,恶性间皮瘤5年死亡率超过95%,中位生存期仅为23个月[1]。但一项大型SEER数据库临床数据统计了共113例睾丸间皮瘤患者,5年OS和DSS分别为49%和58%,10年OS和DSS分别为33%和45%,显示出相对较为良好的预后[4]。超过60%的患者复发发生在诊断后头两年[24]。精索或阴囊的浸润被认为是局部复发的危险因素,而较差的预后通常与诊断时年龄、存在坏死、性别、双向型组织学、肿瘤大于4 cm、高肿瘤分级和分期、淋巴结受累和转移性疾病有关[4,25]。既往文献显示培美曲塞联合铂类被推荐为治疗恶性胸膜间皮瘤的一线化疗方案,但在生殖系统恶性间皮瘤患者的效果尚缺乏足够的文献支持。本文中,1例附睾恶性间皮瘤患者于附睾根治性切除术后行培美曲塞联合顺铂方案化疗,随访至第19个月出现肺部转移,后又给予培美曲塞联合顺铂联合贝伐珠单抗的方案6个周期,目前随访至24个月,肺部转移未见进展;1例睾丸恶性间皮瘤患者于睾丸根治性切除术后行腹膜后淋巴结清扫术,术后随访17个月未见肿瘤复发和转移。所以,对于高度可疑生殖系统恶性间皮瘤的患者,我们推荐早期行根治性切除术。如果合并淋巴结肿大,可行淋巴结清扫术,术后培美曲塞联合铂类化疗对于延长患者的生存期可能显示出一定的效果,但仍需长时间的随访观察。

3 结论

生殖系统恶性间皮瘤是一种具有高度侵袭性的恶性肿瘤,临床罕见,没有典型的临床特征,易出现复发转移,术后需严密随访。对于有石棉暴露史、发现阴囊肿块或腹股沟肿块及复发性睾丸鞘膜积液的患者应高度警惕恶性间皮瘤的存在,渗出液中的分子标志物BAP1、MTAP 和 CDKN2A可以帮助早期确诊。早期确诊后推荐进行积极的根治性手术治疗,淋巴结肿大的患者建议行淋巴结清扫术,术后辅助性化疗或许有效,但仍需长期随访警惕复发和转移。