重复经颅磁刺激治疗中枢神经源性吞咽障碍疗效及安全性的meta分析

肖王静,李欣梦,卢松玲,孙雪华

(1.滨州医学院,山东 烟台 264000;2.滨州医学院烟台附属医院 康复疼痛科,山东 烟台 264000)

中枢神经源性吞咽障碍(Central neurogenic dysphagia,CND)是一种主要指由中枢神经系统疾病引发的吞咽障碍,不仅会影响患者经口进食,也可导致营养不良等不良影响[1]。部分患者还可能因吞咽问题导致误吸,增加肺炎发生率,甚至危及生命。重复经颅磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation,rTMS)[2]作为一种新型无创神经调控技术,目前主要用于抑郁、焦虑、睡眠障碍等治疗,另有研究者发现其对中枢神经源性吞咽障碍的康复有积极作用[3],因干预模式的不同,临床疗效有一定分歧,安全性也尚未可知。因此本篇meta旨在分析 rTMS治疗中枢神经源性吞咽障碍的疗效及安全性,以期提供更科学的依据来源。

1 资料与方法

1.1研究注册 该研究在PROSPERO(CRD42022304209)上登记,并按照PRISMA报告和meta分析声明进行文献收集及撰写。

1.2文献检索 计算机检索结合人工方式检索中文数据库(中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库CBM)和英文数据库(Cochrane Library、PubMed、Web of Science、EBSCO、Embase),中国临床试验中心注册库(chictr.org)、美国临床试验注册库(ClinicalTrials.gov)、物理治疗证据数据库(PEDro)等处搜索相应灰色文献。主要采取主题词MeSH+自由词模式,使用布尔逻辑运算进行文献检索,文献语言为中英文,时间从建库至2022年1月15日。根据各数据库的搜索特点调整相应的检索方式。中文检索包括：吞咽障碍、吞咽困难、重复经颅磁刺激、反复经颅磁刺激,英文检索包括dysphagia、swallowing disorders、deglutition disorders、repetitive transcranial magnetic stimulation、rTMS。以PubMed数据库为例：(dysphagia OR “swallowing disorders”OR “deglutition disorders”[Title/Abstract])AND(“repetitive transcranial magnetic stimulation”OR rTMS [Title/Abstract])。

1.3纳入和排除标准 (1)研究类型：公开发表的随机对照试验,出版类型不限(杂志期刊、会议文献、学位论文等灰色文献),语种为中文或者英文,内容为吞咽障碍相关。(2)研究对象：①由影像学或其他检查确诊为中枢神经系统疾病(脑卒中、帕金森、脑外伤、第四脑室肿瘤、舞蹈病、脑瘫等)的患者;②经临床或仪器评估确诊为吞咽功能障碍;③患者生命体征稳定,无重大心、脑、肺等进展性疾病,意识清楚,配合检查、评估及治疗;④自愿签署康复治疗知情同意书。(3)干预措施：对照组采用空白对照/假性刺激/常规吞咽治疗。治疗组采取rTMS治疗,刺激频率、靶点、强度、数目和时间不限,余同对照组。(4)结局指标：至少包含以下结局指标中的一种：主要结局：①渗透-误吸分级量表(Penetration-Aspiration Scale,PAS);②标准吞咽功能评定量表(Standardized Swallowing Assessment,SSA)。次要结局：③Barthel指数(Barthel index,BI) ;④吞咽肌群肌电数值;⑤发生癫痫、抽搐、头痛不适等任何形式的不良事件。(5)排除标准：①非中英文语种文献;②非随机对照试验;③治疗组干预措施为经颅直流电刺激或其他非rTMS治疗;④重复发表;⑤文献数据不全;⑥健康志愿者、动物试验、病例报道或meta分析等;⑦非神经源性导致的吞咽障碍;⑧rTMS禁忌证人群。

1.4文献筛查与数据提取 使用NoteExpress软件对文献进行归纳分类,剔除重复文献。两名研究人员按照预先设计的方案,根据题目、摘要进行文献初筛,阅读全文进一步筛选排除文献。如果两名研究者对纳入的文献有不同意见,则与第三名研究人员进行探讨,最终得出共同结果。提取的信息包括：一般信息(作者、年份、国家);疾病相关(病种、发病持续时间)人口统计学信息(人数、年龄、性别和性别比);研究方法(假刺激/空白对照);重复经颅磁干预措施(部位、频率、强度和时间);结局(失访/脱落/退出、评估时间、评估指标)。如果没有提供数据,试图联系相应的作者。如果数据以图表形式呈现,且无法从作者处获得原始数据,则可使用绘图数字化程序(WebPlotDigitizer 4.5)来提取图中的数据。

1.5质量评价 采用Cochrane风险偏倚评估工具进行文献质量评价,内容包括：①随机序列的产生;②分配隐藏;③对受试者及干预提供者实施盲法;④对评估者施盲;⑤数据的完整性;⑥选择性报告;⑦其他潜在结局风险。采用物理治疗证据数据库评价表(Physiotherapy Evidence Database,PEDro)对纳入研究进行方法学质量评价,≤3分为低质量,≥8分为高质量,两者之间为中等质量。评价结果有分歧则请与第三名研究者商议。

1.6统计学方法 使用Review Manager5.3软件和R语言4.2软件进行数据评价及分析。①计数资料采用比值比(odds ratio,OR)或相对危险度(relative risk,RR),计量资料使用加权均数差(weighted mean difference,WMD)或标准化均数差(standard mean difference,SMD),皆以95%置信区间(confidence interval,CI)表示。②各效应量合并前,先用χ2检验确定各研究间是否存在异质性。③采用I2检验评估结果的异质性,若I2<50%且P≥0.1,表明异质性较低,采用固定效应模型,否则采用随机效应模型。若异质性较高,采取亚组分析方式探寻异质性来源,敏感性分析评估结果稳定性,漏斗图检测发表偏倚。

2 结 果

2.1文献筛选过程 初步检索相关文献957篇,其中数据库897篇,其他灰色途径60篇,删除重复文献余453篇,阅读标题及摘要筛选文献,剩余65篇,通读全文内容最终纳入17篇,其中英文11篇[4-14],中文6篇[15-20],筛选流程见图1。

2.2纳入研究基本特征 见表1。

2.3文献质量评价 使用Cochrane风险偏倚评估工具进行质量评价,结果如图2～3所示。PEDro量表评价结果见表2。

2.4Meta分析结果

2.4.1吞咽功能障碍严重程度 共提取4种评估吞咽功能障碍严重程度的量表,分别为吞咽障碍程度分级(Degree of Dysphagia,DD)、纤维内窥镜吞咽困难严重程度量表(Fiberoptic Endoscopic Dysphagia Severity Scale,FEDSS)、功能性吞咽困难量表(Functional Dysphagia Scale,FDS)和电视透视吞咽障碍量表评分(Videofluoroscopic Dysphagia Scale,VDS)。以上量表评分得分越高,吞咽障碍越严重。结果共纳进8项研究,亚组分析示组内分析异质性较小(分别为P=0.38,I2=0%;P=0.72,I2=0%;P=0.24,I2=30%;P=0.20,I2=39%),采用固定效应模型,差异均有统计学意义(P<0.05)。亚组合并后,差异仍具统计学意义(SMD=-0.83,95%CI：-1.03～-0.63,Z=8.14,P<0.01)。结果显示rTMS治疗后患者吞咽功能障碍严重程度量表评分均低于对照组。见图4。

2.4.2吞咽能力或效率

2.4.2.1标准吞咽功能评定量表(Standardized Swallowing Assessment,SSA)评分 共纳入12项研究,分为高频患侧、高频健侧、高频双侧及低频健侧4个亚组,采用随机效应模型,结果显示组内差异均存在统计学意义(P<0.01)。亚组合并后,差异仍具统计学意义(MD=-3.14,95%CI：-3.70～-2.57,Z=10.84,P<0.01)。结果显示rTMS治疗后患者SSA评分均低于对照组。见图5。

2.4.2.2洼田饮水试验(Water Swallow Test,WST)评分 纳入5项研究,WST评分越高,吞咽能力越好。采用随机效应模型,结果显示治疗组和对照组差异有统计学意义(MD=0.95,95%CI：0.82～1.07,Z=15.05,P<0.01),表明WST评分方面,rTMS治疗组高于对照组。见图6。

图1 纳入文献的流程图Fig.1 Flowchart of the incorporated literature

表1 纳入研究的基本信息Tab.1 Basic information of included studies

图2 纳入研究风险偏倚图Fig.2 Risk of bias graph for included studies

图3 纳入研究风险偏倚总结Fig.3 Risk of bias summary for included studies

2.4.2.3咽传递时间(Pharyngeal Transit Time,PTT) 3项研究描述了食物通过咽部的时间,即PTT,时间越快,吞咽效率就越高。Meta分析结果表明研究间具有同质性(P=0.39,I2=0%),采取固定效应模型,结果分析治疗组与对照组无统计学意义(MD=-0.07,95%CI：-0.16～0.02,Z=1.45,P=0.15)。结果显示rTMS治疗组的咽传递时间与对照组差异无统计学意义显。见图7。

表2 纳入研究的PEDro量表评分Tab.2 PEDro scale score of included studies

图4 rTMS治疗组和对照组吞咽功能障碍严重程度量表评分比较Fig.4 Comparison of scores of dysphagia severity scale between the rTMS treatment group and the control group

图5 rTMS治疗组和对照组SSA评分比较Fig.5 Comparison of SSA scores between the rTMS treatment group and the control group

图6 rTMS治疗组与对照组WST评分比较Fig.6 Comparison of WST scores between the rTMS treatment group and the control group

图7 rTMS治疗组与对照组PTT评分比较Fig.7 Comparison of PTT scores between the rTMS treatment group and the control group

2.4.3吞咽安全 渗透-误吸量表(Penetration Aspiration Scale,PAS)评分 共纳入12项研究,采用随机效应模型,亚组分析结果示高频组差异有统计学意义(P<0.01),低频组差异无统计学意义(P=0.37)。亚组合并后,差异有统计学意义(MD=-0.41,95%CI：-0.63～-0.19,Z=3.68,P<0.01)。结果显示rTMS治疗后PAS评分治疗组低于对照组。见图8。

图8 rTMS治疗组与对照组PAS评分比较Fig.8 Comparison of PAS scores between the rTMS treatment group and the control group

2.4.4神经电生理参数 提取咽部吞咽肌肉群的表面肌电信号数据(surface Electromyography,sEMG),包括吞咽时程(s)和均方根值(RMS)。共纳入5项研究,亚组分析示组内具有同质性(分别为P=0.81,I2=0%;P=0.93,I2=0%),采用固定效应模型,结果显示吞咽时程差异有统计学意义(P<0.01),RMS差异无统计学意义(P=0.20)。亚组合并后,差异具有统计学意义(SMD=-0.47,95%CI：-0.77～-0.16,Z=2.99,P<0.01)。结果显示rTMS治疗后患者吞咽时程低于对照组,RMS与对照组差异无统计学意义,整体结果示治疗组的表面肌电优于对照组。见图9。

图9 rTMS治疗组与对照组sEMG比较Fig.9 Comparison of sEMG between the rTMS treatment group and the control group

2.4.5日常生活能力 BI评分,共0～100分,评分越高,日常生活活动能力越好。Meta分析表明研究具有同质性(P=1.00,I2=0%),采用固定效应模型,结果示差异有统计学意义(MD=22.50,95%CI：13.67～31.32,Z=4.99,P<0.01)。结果显示rTMS治疗组的BI评分高于对照组。见图10。

2.4.6不良事件 6项研究描述了rTMS治疗的不良反应事件,包括短暂性头晕、头痛、失眠以及轻微颈部抽动不适感,未出现晕厥、癫痫等重大不良事件。研究间具有同质性(P=0.98,I2=0%),采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果示两组差异无统计学意义(RR=2.63,95%CI：0.85～8.14,Z=1.68,P=0.09),提示rTMS治疗组不良反应发生率与对照组相似。见图11。

图10 rTMS治疗组与对照组BI评分比较Fig.10 Comparison of BI scores between the rTMS treatment group and the control group

图11 rTMS治疗组与对照组不良事件发生率比较Fig.11 Comparison of adverse events between the rTMS treatment group and the control group

2.5敏感性分析和发表偏倚 对纳入超过3项的研究进行敏感性分析和发表偏倚检测,包括改变分析模型、排除低质量文献、漏斗图、Egger’s检验等。其中SSA评分结果的漏斗图两侧分布左右不均匀,右下角部分研究较少,提示纳入的研究有一定发表偏倚,可能一些阴性结果未能发表。对其进一步进行Egger检验,结果为t=-2.68,df=10,P=0.02,证实发表偏倚的可能性高;采用剪补法得出的效应结果与之前无明显差异(MD=-3.52,95%CI：-4.60～-2.45,P<0.05),结果较为稳健。在剔除李晓丽[17]的一项研究后,原来的I2从63%降至20%。再次进行Egger检验分析,结果为t=-1.93,df=9,P=0.09,发表偏倚有所降低;剔除该项研究后剪补法结果仍大致相同(MD=-2.71,95%CI：-3.49～-1.94,P<0.05)。分析此项研究纳入受试者伴有颅骨缺损,不能排除对结果的干扰性,加之研究间干预时间、强度及频率不统一,这些因素可能是导致异质性的来源。其余结局指标漏斗图两侧大致对称,Egger检验结果P>0.05,数据结果比较稳定。见图12～15。

图12 纳入研究SSA评分的漏斗图Fig.12 Funnel Plot of SSA score included in the study

图13 随机效应模型分析SSA评分结果Fig.13 random effect model analysis of SSA score results

图14 排除低质量研究后的SSA评分结果Fig.14 SSA score results after excluding low-quality study

图15 排除低质量研究后的SSA评分的漏斗图Fig.15 Funnel Plot of SSA score after excluding low-quality study

3 讨 论

中枢神经性吞咽障碍定义为由中枢神经系统引起的吞咽障碍,中枢神经系统疾病包含脑卒中、帕金森病、重症肌无力、多发性硬化以及外伤或炎症导致脑损伤等疾病,其中吞咽障碍是最常见也是最危险的并发症之一,会导致吸入性肺炎、营养不良甚至死亡等风险。所有缺血性或出血性脑卒中患者,最初至少有一半的人出现吞咽障碍[21]。对于帕金森病而言,神经性吞咽困难也是肺炎的主要危险因素[22],其增加隐性误吸发生率,给医疗及家庭护理带来压力。现针对中枢神经源性吞咽障碍的治疗主要为如口唇闭锁、下颌及舌运动、冷刺激等常规吞咽康复训练。吞咽障碍康复的最终目标是协调口腔及咽部肌肉的吞咽动作,改善吞咽反射,提升自我摄食和吞咽能力,预防肌肉失用性萎缩,最终提升日常生活质量,减轻社会和家庭负担。

吞咽由口腔前期、口腔准备期、口腔期、咽期和食管期五大时期构成[23]。吞咽过程的解剖及神经机制十分复杂,双侧半球吞咽运动皮质和皮质下中枢形成神经网络结构,发出皮质下行纤维(主要为皮质脊髓束和皮质核束)。其中皮质核束下传至延髓,它对延髓吞咽中枢起到易化效果,能调控咽期的吞咽程序。延髓吞咽中枢发出神经纤维支配吞咽肌群进行协调运动,从而启动吞咽,维持吞咽的正常运行。有研究表明,锥体外系(包含皮质—纹状体系和皮质—脑桥—小脑系两个系统)负责调节肌张力、协调肌肉活动,从而使机体进行随意运动,进而影响躯体运动的所有传导通路。现代医学表明,小脑监测吞咽过程,在辅助及调节吞咽运动方面起到重要作用[24]。

rTMS作为一种新型无创神经调控技术,近年来已作为一种治疗吞咽障碍的新替代方法[25]。该方法基于神经可塑性理论,主要有两种模型：一种是半球间竞争模型,该理论认为一个半球受损时,半球间的平衡被破坏,使得未受影响的半球对受影响的一侧施加过度的抑制;第二种是替代补偿模型,认为会增强未受影响半球的未受损通路的活性[26]。因此重建两侧大脑半球的平衡可促进吞咽功能的恢复。rTMS原理主要是通过磁场产生感应电流,引起突触结构改变,突触后致密物质厚度和界面曲率增大,促进突触传递功能因间隙缩小而加强,从而调节神经递质的异常放电活动,从而修复受损的神经元功能,促进神经功能恢复[27]。一般而言,高频(>1 Hz)产生兴奋效应,低频(≤1 Hz)则起抑制效应。基于此,治疗中枢神经源性吞咽障碍,多数采取高频刺激患侧咽部运动皮层或低频刺激健侧咽部皮层两种方式,一些研究还针对小脑靶点进行刺激[28]。截至目前,最佳的刺激部位和频率的选择尚未获得一致的意见。

此次meta分析纳入17篇文章,纳入患者绝大多数源于脑卒中后继发的吞咽障碍,少数源于帕金森病,刺激靶点有食管、咽、下颌舌骨、舌骨上肌群等运动皮质区,以及小脑区域[14],采用低高频以及健患侧不同部位的方式,从吞咽的严重程度、能力或效率、安全性、吞咽肌群运动募集水平以及日常生活活动能力几个方面进行测定。

DD、FEDSS、FDS和VDS量表皆可系统评估吞咽困难的功能严重程度,评分越高,吞咽障碍程度越严重。本研究显示在rTMS治疗后,与对照组相比4项量表评分有所下降,显示在减轻吞咽障碍严重程度方面治疗有效。

吞咽能力之一采用SSA量表评估,该量表分为3个部分,从吞咽时间、咽反射和自主咳嗽等多方面进行患者的吞咽能力评定,分数在18～46之间,分数越高,说明吞咽功能越差。亚组分析示高频患侧、高频健侧、高频双侧及低频健侧方式皆可降低SSA评分,提高吞咽能力,但在高频组有一定的异质性,或许与具体频率以及病种、病程长短因素有关。在WST评分方面,rTMS治疗组的评分高于对照组,表明治疗有显著效果。PTT显示食物通过咽部的时间,即食物由口腔向咽喉部吞咽的时长,时间越短,吞咽效率越高。Meta研究表明,rTMS治疗组的咽传递时间与对照组差异无统计学意义,分析与吞咽障碍类型有关,吞咽障碍可分为口腔、咽期及食管等不同部位的功能障碍,纳入的3篇文献,未对患者进行吞咽分期选择,可能存在较大异质性,今后可针对性纳入咽期阶段吞咽延长患者进行PTT的研究。

吞咽安全方面采用PAS评分,共8分,根据食团是否进入气道、是否达到声带水平以下并能够清除这几个方面进行评分,1分表示无障碍,8分严重吞咽障碍,通常认为3～4分以上为误吸,提示该食物经口吞咽安全性较低,在后续吞咽康复中可通过调整食物剂量、性状以及喂食方式来增加吞咽的安全性[29]。Meta分析表明高频刺激治疗可降低PAS评分,异质性较低,认为高频rTMS可提高患者吞咽安全性。纳入研究显示低频刺激试验组与治疗组差异无统计学意义,且异质性较大,分析该3项研究随访时间从2周至3个月不等,时间相差较大,而有文献报道,一些轻中度的中枢神经源性吞咽障碍患者在1个月后有一定恢复吞咽的能力[30],可能对结果造成影响,且纳入研究较少,对于低频治疗的效果尚需更多科学的循证探讨。

表面肌电是浅表肌肉和神经电活动在皮肤表面的综合效应,在一定程度上反映神经肌肉的活动。吞咽时,咽喉部肌群参与食物的传送运输,表面肌电可在一定程度客观定量化反映吞咽肌群的活动状态[31]。此研究显示,总体来说rTMS治疗能改善吞咽肌群的活动,提高吞咽能力。亚组分析显示在吞咽时程方面,治疗组低于对照组,表明rTMS治疗后可缩短吞咽时程。RMS为时域参数之一,反映特定部位肌肉运动单位动员或者募集的程度。亚组分析表明rTMS治疗组和对照组的RMS差异无统计学意义,分析RMS与肌肉本身的理化性质、运动模式等有关,且相邻肌肉的肌电信号可能对结果产生一定的干扰,对此meta结果需要谨慎看待。

BI评分反映患者功能恢复、生活自理的能力。本研究表明,rTMS可改善BI评分,向尽早回归社会和家庭更进一步。需要注意的是,Barthel量表包含衣、食、住、行几类评估,本文纳入的4项研究仅能显示总体分数的变化,而评分的提高未必直接与吞咽方面改善相关联,仅能体现患者总体生活质量的改善,未来可针对摄食方面进一步细分讨论。

rTMS有改变大脑皮层神经细胞兴奋性的作用,因此对其治疗时的不良反应进行探讨。Meta结果显示两组的不良反应事件发生率差异无统计学意义,表明rTMS未提高不良事件增加率,具有较高的安全性。

综上所述,rTMS治疗中枢神经源性吞咽障碍在减轻吞咽功能障碍严重程度、提高吞咽安全与吞咽效率以及日常生活能力有一定临床疗效,且未发生明显的不良事件,但在食物通过咽部的时间方面改善不明显。

本研究有以下几个局限性：纳入的文献多数未提及随机序列产生的方法,未详细说明样本量的计算方法,许多无法提供分配隐藏及具体盲法实施方案,可能造成未知的的系统或发表偏倚风险;纳入研究的样本量较少,个别无随访,且只纳入中英文语种文献,存在一定偏倚可能;干预措施如刺激强度、刺激位置、治疗时长等不同,研究间异质性较大,可能对结果造成一定干扰;未对受试者年龄、性别、病程、吞咽食物固体或液体等性状进行亚组分析,未来可进一步细分研究,为优化干预模式提供参考;纳入的研究多数使用量表评分作为评估指标,评估者个人主观性较大,仅PTT和表面肌电两项存在客观量化的结局指标,评价方法精确性和敏感性欠佳,未来可以增加客观评价手段。

目前,rTMS治疗中枢神经源性吞咽障碍呈现初步临床疗效,且安全性尚可。但由于刺激干预的模式多样,针对不同疾病类型及患病时长的患者,如何达到最佳治疗方案尚未达成一致。未来建议进一步开展大样本、多中心、高质量、长期随访的随机对照研究,联合舌骨肌群吞咽超声、脑电图、近红外光谱功能成像技术、功能核磁共振等辅助影像手段对rTMS干预及影响进行动态研究,探索其效果及机制,优化rTMS治疗策略,为临床康复提供更高级的循证依据等级。