雄激素受体不敏感综合征合并绒癌及人绒毛膜促性腺激素相关甲亢1例并文献复习

谢新荣,甘精华,覃 睿,钟慕贤

(广西壮族自治区民族医院 内分泌代谢科,广西 南宁 530001)

雄激素不敏感综合征(androgen insensitivity syndrome,AIS)是由雄激素作用引起的性发育异常性疾病,可分为完全型AIS和不完全型AIS[1],主要是由于雄激素受体(androgen receptor,AR)基因的突变导致其对雄激素产生抵抗和不应答,属于X连锁遗传病。该病患者性腺恶变的风险比较高,现分析我院内分泌科及妇科联合收治的1例患者的诊治经过,以提高临床医师对该病的认识。

1 临床资料

患者许某,社会性别：女性,37岁,因腹胀2周,发热3 d于2020年7月20日入住妇科。患者自诉2020年7月初无明显诱因自觉腹胀,进食后腹胀明显,自觉发热,自测体温波动于36.7～36.9 ℃,无腹痛、腹泻、便秘,无恶心、呕吐,7月17日开始发热,测体温37.5 ℃,伴头晕、乏力、多汗、心悸,偶有干咳,无畏寒、气促、胸闷等不适,至当地医院就诊,测体温38.0 ℃,考虑“上呼吸道感染、胃炎”,予“左氧氟沙星、布洛芬”治疗,发热无好转,查腹部彩色超声未见明显异常,妇科超声提示子宫及双侧卵巢显示不清,盆腔低回声肿块,大小约9.8 cm×8.3 cm×7.1 cm,门诊以“盆腔包块待查：卵巢囊肿?”收入妇科。既往无特殊。原发性闭经,未婚未育,但是有性生活史。患者外祖父50多岁死于肝脏疾病,外祖母83岁病故,母亲死于“意外事故”,母亲有2个弟弟及1个妹妹,母亲的弟弟和妹妹的后代无异常。父亲无兄弟姐妹,父亲有主动脉瘤病史,50多岁死于“心肌梗死”,患者有1妹妹,未婚,13岁来月经初潮,每个月有正常月经周期,体健。查体：体温36.4 ℃,脉搏100次/min,R 20次/min ,血压99/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa) 身高155 cm,体重48 kg,体质量指数(BMI)19.98 kg/m2。营养良好,无胡须,正常面容,无甲亢眼征,颈部未见喉结,甲状腺未触及肿大,胸部乳房发育正常,双侧乳房tanner分期Ⅴ期,未触及包块;肺部无异常体征,心率100次/分,心律整齐;肝脾未触及。双手平举细颤。妇科检查：阴毛少,分期Ⅱ期,外阴发育正常,阴道通畅,内见少许白色分泌物,阴道为盲端,未见宫颈,盆腔可及一肿物,上界达耻骨联合上3横指,质中,形态不规则,轻压痛,双附件区未及肿物、无压痛,肛门指套无血染。辅助检查：血常规：白细胞17.13×109/L。心肌酶：乳酸脱氢酶599 U/L、α羟丁酸脱氢酶529 U/L。肿瘤标志物：甲胎蛋白486.66 μg/L(正常参考值0～7 μg/L),血人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)1257030.00 IU/L(正常参考值0～7 IU/L)。性激素六项：垂体泌乳素(PRL)48.05 μg/L(正常参考值4.79～23.3 μg/L)、雌二醇(E2)3000.00 ng/L(正常参考值11.3～43.2 ng/L)、促黄体生成素(LH)2.40 IU/L(正常参考值1.7～8.6 IU/L)、促卵泡激素(FSH)0.10 IU/L(正常参考值1.5～12.4 IU/L)、孕酮(P)4.84 μg/L(正常参考值0.05～0.149 μg/L)、睾酮(T)14.17 μg/L(正常参考值0.084～0.481 μg/L)。甲功5项：促甲状腺激素(TSH)0.01 mIU/L(正常参考值0.27～4.2 mIU/L)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)12.75 pmol/L(正常参考值3.1～6.8 pmol/L)、游离甲状腺素(FT4)60.38 pmol/L(正常参考值12～22 pmol/L),甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAB)0.72 IU/ml (正常参考值0～30 IU/ml),促甲状腺素受体抗体(TRAb)0.25 IU/L(正常参考值0～1.75 IU/L)。肝功能、生化未见明显异常。阴道分泌物：清洁度Ⅱ°、白细胞 0～3个/HP、念珠菌-。人乳头瘤DNA基因21个型：均为阴性。阴道镜：生殖器发育异常(始基子宫?)。心电图：正常范围。妇科彩色超声：盆腔内可探及一范围约9.3 cm×9.1 cm×5.9 cm团块,边界较清,内部不均,彩色多普勒血流显像(CDFI)内可见少量血流。子宫受压显示欠清,未见明显异常回声。提示：盆腔实性占位,甲状腺彩色超声、腹部彩色超声、泌尿系彩色超声未见明显异常。胸部、上下腹、盆腔CT平扫+增强：① 盆腔占位性病变;②考虑子宫先天性发育不良(始基子宫?);③肝脏增大;④ 胸部CT平扫、增强扫描未见明显异常征象;入院后行始基子宫切除术+双侧性腺切除术+盆腔内肿物切除术及淋巴结清扫术。术中快速病理提示：(盆腔肿物)恶性肿瘤,考虑为滋养叶细胞肿瘤来源。

术后病理检查结果：①送检盆腔肿物大小14 cm×9 cm×8 cm,包膜完整,切面灰暗,大量出血坏死,部分区域灰白质脆。镜检为恶性肿瘤,考虑为绒毛膜癌。CK(+)、HCG(+)、P57(细胞滋养叶细胞+)、PLAP(-)、CD34(-)、CD117(-)、KI-67(80%+)、EMA(灶+)。见图1。②双侧性腺及始基子宫：条状组织,一端结节样,切面实性,灰暗,质软,有较硬的白色被膜,与结节相连的白色结缔组织切面实性,未见管腔结构。镜下结节由多个生精小管小叶构成,管内见仅支持细胞,无各级生精细胞,小叶间见Leydig细胞灶性增生,符合睾丸组织。未见肿瘤细胞。未见子宫。见图2。

外周血染色体检查：46XY,见图3。

图1 盆腔肿物病理Fig.1 Pathology of pelvic tumor

图2 性腺病理结果Fig.2 Pathologic findings of gonad

图3 外周血染色体结果Fig.3 Results of peripheral blood chromosome

外周血基因检查：AR基因突变(AR基因有1个半合子突变);外周血样本中检测到SRY基因。见表1。

诊断：①男性假两性畸形,完全型雄激素不敏感综合征(CAIS) ;②原发性绒癌;③HCG相关甲亢。

患者经手术切除性腺及盆腔肿物、术后化疗及对症治疗HCG相关甲亢后病情恢复出院,出院回访检查结果见表2～3。

表1 AR基因检测的检查结果Tab.1 Results of AR gene detection

表2 患者治疗前后的性激素检查结果Tab.2 The examination results of sex hormone in patients before and after treatment

表3 患者治疗前后甲状腺功能检查结果Tab.3 Results of thyroid function test in patients before and after treatment

2 讨 论

AIS在人群中发病率很低,其患病率为2/100000～5/100000[2],属于罕见病,AIS分为3类[3]：CAIS、部分型雄激素不敏感综合征(PAIS)、轻型雄激素不敏感综合征(MAIS)。

AIS的诊断标准为：①染色体核型46XY;②性腺为睾丸,可位于睾丸下降过程中的任何位置;③外生殖器为女性型,盲袋阴道,青春期无阴毛生长;④原发性闭经;⑤青春期有良好的乳房发育;⑥血浆LH和睾酮水平增高;⑦AR基因分析可发现有突变[4]。

AIS的临床表现：不同类型的临床表现差异比较大。AIS的3种类型中,CAIS是男性假两性畸形中最常见的一种类型,在男婴中的发病率为1/64000～1/20000[5]。CAIS为X连锁隐性遗传性疾病,由于胚胎时期雄激素作用的完全缺失,患者出生时有男性性腺,但是外生殖器表现为女性,大部分患者都被当做女性抚养。CAIS由于对雄激素作用的完全抵抗所致,决定了具有 46,XY 核型和功能性睾丸的人的女性表型。CAIS 是由雄激素受体基因(AR)失活突变引起[6];由于雄激素受体对循环中的雄激素绝对不敏感,虽然睾丸分泌雄激素功能正常但却表现为女性性别特征。在高促性腺激素作用下CAIS患者血清睾酮水平高于雄激素受体正常的男性,同时在芳香化酶作用下血清雌二醇水平远远高于青春期后的男性,虽然低于正常女性,但仍足以诱导女性第二性征和维持女性的体形特征[7]。患者乳房虽然可以正常发育,但阴毛和腋毛稀少或没有,无月经来潮,阴道近端为盲端,长短不一。大部分患者因原发性闭经到医院就诊。PAIS的表型差异非常大,可能表现为隐睾、小阴茎、单纯尿道下裂、小阴唇融合等,PAIS主要取决于外生殖器对于雄激素的反应程度,所以PAIS 患者性别养成存在差异,可能为男性也可能是女性。部分患者在青春期可以合并乳房女性化。MAIS患者大多数在出生时具有正常的男性表型,外生殖器发育正常,可以出现体毛稀少、小阴茎、阳痿等一系列男性化不全表现,或者仅仅表现为男性不育。刘清旭等[8]报道了中国39例AIS的临床表现及临床特征,发现AR基因错义突变是AIS的主要原因,主要发生在AR基因的外显子。本研究病例为37岁,社会性别为女性,无AIS家族史,从小一直被当做女孩抚养,到青春发育后一直无月经来潮,18岁时曾经到当地医院就诊未能明确月经不来潮的原因。本次是由于腹胀、发热来诊,表现为女性外貌,乳房发育正常,外阴发育正常,阴道通畅,阴道为盲端,未见宫颈。甲胎蛋白486.66 μg/L,血β-HCG 1257030.00 IU/L;血睾酮14.17 μg/L ,盆腔增强CT为盆腔占位性病变。经手术切除占位病灶后病理提示为：条状组织为睾丸组织,占位病灶为绒毛膜癌。外周血染色体为46XY,外周血样本中检测到SRY基因,外周血基因检查：AR基因突变(AR基因有1个半合子突变);结合临床表现、病理报告结果及外周血基因检查;最终确诊为CAIS合并绒毛膜癌;该患者尚存在甲状腺功能异常,TSH 0.01 mIU/L、FT3 12.75 pmol/L、FT4 60.38 pmol/L,表现为TSH降低,FT3、FT4增高,但是甲状腺彩色超声是正常的,患者TPOAB及TRAB均正常,不支持桥本甲状腺炎及Graves病合并甲亢的诊断;考虑为HCG相关性甲亢;临床上容易误诊为弥漫性甲状腺肿合并甲亢。国外有报道以严重甲状腺毒症作为胃绒毛膜癌的首发临床表现[9],因此对于有甲状腺毒症临床表现,而甲状腺无肿大,甲状腺相关抗体正常的患者,除考虑甲状腺炎症等引起的甲状腺毒症外,尚需排除HCG相关的肿瘤;由于HCG与TSH在结构具有同源性,具有轻微的TSH样作用[10],可以促进合成甲状腺素和促进甲状腺生长,使血清中甲状腺激素水平升高,引起该患者发生多汗、心悸、手抖等高代谢症状。经过普萘洛尔对症治疗后症状好转,无需使用抗甲亢药物治疗;HCG降低后甲状腺功能会恢复。CAIS的诊断主要是根据临床查体及染色体检查,AR基因的检测和分析是确诊CAIS的主要方法;该患者染色体为46XY,并存在SRY基因,基因检查发现AR基因突变(AR基因有1个半合子突变)。AR基因位于Xq11-12,包含8个外显子,共编码919个氨基酸,至今已发现超过1000个AR基因突变位点与AIS发病有关[11]。SRY基因为睾丸发育的决定因子,该患者的性腺病理证实是睾丸组织,分泌雄激素的细胞主要是睾丸间质细胞,雄激素合成正常,但是由于AR基因突变导致雄激素未能发挥其正常作用导致AIS的发生。

CAIS诊断主要与46XY单纯性腺发育不全、17α-羟化酶缺乏及Turner综合征鉴别,46XY单纯性腺发育不全主要表现为外生殖器为女性,有正常阴道,有子宫和输卵管,无附睾和输精管,青春期无乳房发育。17α-羟化酶缺乏患者睾酮水平低下,17-羟孕酮水平升高,无乳房发育,无子宫,常伴有高血压和低血钾。Turner综合征患者女性表型,性幼稚,身材矮小,有女性外阴、条索状性腺,子宫和输卵管发育不全,但患者同时伴有蹼颈,肘外翻、等其他部位的异常表现,染色体检查为45XO。

CAIS的治疗：CAIS患者的睾丸有发生肿瘤的风险,CAIS 发生性腺肿瘤的风险可能随着年龄的增长而增加;据报道,在成年期保留性腺的患者中,性腺肿瘤的发病率为0.8%～22%[12];因此,建议预防性切除隐睾[13],隐睾切除时机很关键,目前推荐青春发育后一旦身高和乳房发育成熟即可行隐睾切除[14],如果青春期前发现睾丸恶变倾向需及时切除睾丸。本例患者由于不及时诊断,错过了手术切除睾丸的时机,到睾丸恶变合并滋养细胞恶性肿瘤后方才确诊。CAIS患者睾丸切除后需长期补充雌激素以维持女性第二性征[15],并补钙和维生素D防治骨质疏松症的发生;CAIS患者无子宫,但该患者阴道通畅,虽然可以过女性正常的性生活,但无生育功能;由于该患者存在生理的缺陷,可能存在悲观、抑郁、焦虑等情绪,因此必要时需提供适当的心理咨询。该患者术后半年随访甲状腺功能、HCG及T、FSH、LH等各项指标均正常,能正常生活。从患者的诊治经过中,我们体会到对于原发性闭经的社会性别为女性患者,必须做相关的检查并结合其性激素检查的结果,早期做染色体检查,一旦发现染色体异常行相关的基因检测,做到早诊断、早治疗,避免性腺肿瘤的发生。