血清营养指标与老年骨质疏松症关系的研究进展

蒋 炜,田敏涛,李学渊

(1.宁波大学医学部,浙江 宁波 315211;2.宁波市第六医院 手外科,浙江 宁波 315040)

骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一种全身性、代谢性骨骼疾病,其主要病理特征表现为骨量下降、骨微细结构破坏、骨脆性增加,促使骨强度下降,易发生骨折[1]。《第七次全国人口普查公报》显示：2020年中国65岁及以上人口的数量达到1.91亿,比例为13.50%[2]。有研究显示,随着年龄增长,骨密度呈下降趋势,50岁以上人群OP总患病率男性为13.53%,女性为28.99%;65岁以上人群OP患病率男性为28.69%,女性为58.69%[3]。对中国OP的流行病学调查显示,OP后期引起的OP合并骨折是老年人致残、致死的重要原因[4]。老年OP为患者带来身心痛苦,为家庭及社会带来经济负担。老年OP的发生和发展是由多方面综合作用的结果,目前的研究显示造成老年OP的因素主要包括性别、年龄、吸烟、运动、营养等,但OP的病理生理学仍处于探索阶段[5-6]。而营养是骨骼代谢的补充因子,也是骨骼正常代谢不可缺少的物质。有研究显示,营养失衡,特别是蛋白质缺乏可导致老年患者出现肌少症、维生素D缺乏等,这些情况均可加速骨吸收过程,可导致肌肉萎缩,增加OP合并骨折风险[7]。临床相关共识指出,营养平衡对于优化骨骼健康、防治OP及降低骨折的发生非常重要[8]。而钱三祥等[9]进一步分析营养相关指标,发现营养状况可提示老年骨质疏松性椎体压缩骨折术后近期预后情况。而血清营养指标可评估个体的营养状况、识别可能的营养缺乏或异常,并制定相应的营养干预计划,对提示老年OP具有重要意义。本文就相关血清营养指标与老年OP的关系进行综述,为OP诊治、预防提供参考。

1 营养在老年OP中的作用

构成骨骼的营养因素包括蛋白质、维生素、微量元素等,这些因素缺乏或失调是导致OP的主要原因[10]。目前的临床研究显示,蛋白质作为骨基质构成的重要营养物质,对骨骼代谢、骨折可产生直接和间接的影响[11]。阮凌等[12]研究表明Hippo通路在骨骼肌结构重塑、骨骼肌萎缩等过程中发挥重要作用,而Hippo通路的调控机制与蛋白质稳定密切相关。可见,蛋白质影响骨骼健康。Gao等[13]也证实了补充蛋白质可减少骨丢失,促使骨密度增加。因此,了解老年人群蛋白质状态对维护其骨骼肌健康有益。维生素是调控骨代谢的重要激素,可促进肠钙、磷摄取、破骨细胞性骨吸收等,多项研究表明维生素D、维生素K等与老年OP发生、发展有关[14-15]。骨矿物质主要由无定形钙磷混合物和结晶钙磷羟基磷灰石构成。当钙、磷、镁等宏量元素的代谢异常时,会导致骨吸收增加,骨量减少,从而引发骨质疏松症,这一观点已经得到广泛认可[16-17]。临床研究显示,钙离子在骨骼中的浓度对于骨骼的建立和维持起着至关重要的作用,机体钙离子缺乏,骨骼无法得到足够的钙供给,导致骨骼中矿物质含量减少,骨密度下降,这可能会导致OP的发生[18]。镁影响内分泌、成骨细胞的增殖分化、矿化以及相关炎症因子的释放,Pickering[19]发现镁含量与OP或肌肉功能障碍/肌少症等密切相关,因镁离子浓度可调节新骨形成,过高镁离子可与钙离子竞争钙离子通道,影响体内钙离子平衡,进而影响骨髓间充质干细胞分化、增殖等。探索老年血清营养指标来与老年OP的关系,对改善老年OP患者的长期健康结局有益。

2 血清营养指标与老年OP的关系

目前,临床评估机体营养状况的方法较多,如体格测量、代谢物测定、营养问卷、实验室指标检查等,其中实验室指标评估机体营养状况具有相对客观、精确、敏感等优点,是临床评估机体营养状况较为推荐的方法,且在国内外均具有较强的循证支持,目前临床应用此方法评估老年营养状况较为广泛[20-21]。目前,血清白蛋白、前白蛋白、血红蛋白、铁蛋白、25羟维生素D是临床较为常用的实验室检查指标。此外,还有其他相关血清营养指标,如血清镁、钙磷等,也被证实骨密度密切有关[22]。但血清营养指标与老年OP的具体关系还在探索之中,现就其目前的研究情况进行阐述。

2.1血清蛋白指标与老年OP的关系

2.1.1血清白蛋白与老年OP的关系 血清白蛋白是一种相对分子质量为69 k的蛋白质,占人体血清成分的一半以上,是人体营养状况较为敏感的指标之一,与机体营养不良、机体状况有关。当机体长期处于营养不良状态可导致低蛋白血症,而研究已证实低蛋白血症与多种疾病不良预后有关[23-24]。大量的临床试验表明,老年OP患者血清白蛋白水平相对较低,李金娟等[25]通过Pearson法、多重线性回归分析发现,血清白蛋白可影响OP患者的骨转化指标;而Nagayama等[26]则发现血清白蛋白浓度与绝经后类风湿性关节炎患者OP患病率有关。分析上述研究的具体机制可能是,白蛋白是供骨基质合成的重要原料,血清白蛋白长期处于低水平可导致骨基质合成减少。白蛋白不仅是广泛性应用的营养指标,同时也是阴性的急性期反应物,其水平在炎症中显著下降,而炎症在正常的骨重建过程和OP的发病机制中发挥潜在作用,临床相关研究已证实血清炎症指标可调控成骨细胞和破骨细胞的生成[27]。当机体血清白蛋白处于低水平时可抑制成骨细胞形成,同时通过核因子κB激活破骨细胞,而核转录因子参与机体炎症反应、免疫应答、细胞分化等,核因子κB信号通路对成骨细胞,破骨细胞增殖,分化有着非常重要的作用[28]。因此,血清白蛋白可通过细胞因子和核因子κB介导的破骨细胞参与OP的发生、发展。1997年Morii等[29]通过控制大鼠饮食发现,低蛋白质饮食可影响大鼠的骨密度,促使大鼠骨丢失。因此,临床可通过测定血清白蛋白水平预测老年OP情况,同时可通过外源性补充白蛋白来预防OP的发生。

2.1.2血清前白蛋白与老年OP的关系 血清前白蛋白是较为广泛使用的营养指标,属于肝脏合成蛋白,其分子量较小,是临床较早体现机体营养状态的指标。既往研究发现低蛋白血症与OP的关系是相互矛盾的,故临床较少观察血清白蛋白与OP之间的关系[30]。但在绝经后女性中发现,血清前白蛋白水平降低与OP风险有关,但血清前白蛋白与老年OP潜在的机制仍不明确[31]。前白蛋白与血清白蛋白具有一定的相似性,均属于急性期反应物,其水平高低与炎症反应存在关联性,而临床已证实炎症与破骨细胞和成骨细胞的平衡有关,参与骨重建过程[32]。因此,血清前白蛋白可能通过炎症细胞因子间接介导OP发生、发展。田甜等[33]指出血清前白蛋白可评估老年糖尿病患者的营养状况,与病情程度有关。因持续高糖状态,机体内许多蛋白质成分可发生糖基化反应,生成糖基化终产物,而糖基化终产物积累与骨基质中胶原蛋白交联的增加可导致胶原纤维脆性升高和微损伤,导致骨的韧度退化;糖基化终产物也可通过氧化应激、炎症反应和改变信号通路等方式影响骨细胞功能[34]。但是血清白蛋白与老年糖尿病患者OP的关系还需进行具体证实。

2.1.3血清血红蛋白与老年OP的关系 血红蛋白是红细胞的携氧成分,若血清血红蛋白缺乏则易导致贫血。血红蛋白对骨骼肌的影响较为复杂,一方面贫血可导致氧供不足,而低氧环境可激活相关骨吸收促进因子,增加破骨细胞活性,抑制成骨细胞功能,促使骨质量降低,骨折风险增加;另一方面贫血可能导致骨基质成分和结构的改变,影响骨质量和骨强度[35]。有研究显示,老年OP合并肌少症患者血清血红蛋白水平明显下降[36],也证实了上述机制。另有研究发现,血红蛋白对骨密度的影响可能与低氧血症有关,低动脉血氧分压下可导致骨密度下降,因缺氧可导致细胞线粒体氧化过程受阻,无氧糖酵解增加,促使ATP分泌异常,进而导致胶原蛋白合成异常;同时可降低1a羟化酶活性,影响25羟维生素D合成,促使肠钙吸收障碍,影响骨基质成熟,进而导致基质分解,钙盐吸收[37]。也有研究发现,性别可影响血清血红蛋白与老年OP的关系,主要与性激素有关[38]。相关报道发现贫血和睾酮之间存在一定的联系,通过外源性补充雄性激素可提高机体血红蛋白含量,同时可增加骨密度,这可能与睾酮具有促进骨细胞的功能和钙代谢的作用有关[39-40]。但血红蛋白对骨骼肌的影响较为复杂,虽然低血红蛋白可导致骨量丢失,但一项2003年的研究发现[41],台湾体检人群绝经后女性骨密度与血红蛋白水平无相关性,具体的机制还不明确,这一研究结果提示了血红蛋白预测老年患者OP时需关注性别差异。

2.1.4血清铁蛋白与老年OP的关系 血清铁蛋白是一种血液中的铁贮存蛋白,它与体内的铁储备紧密相关,血清铁蛋白水平改变可能与多种疾病和情况相关,包括贫血、慢性炎症、感染、营养不良等,是较为简便的反映铁储备的指标,可体现机体铁负荷情况[42]。铁在骨骼中的有害作用主要与铁过量有关,破骨细胞需要适量的铁来保持活性及正常的功能表达(包括骨酶激活、吸附及溶解骨组织等),铁缺乏可能导致破骨细胞功能受损,进而影响骨骼代谢和骨质吸收;同样铁过载可导致骨基质蛋白质的改变,影响骨组织的结构和稳定性[43]。因此,血清铁蛋白水平异常可诱发OP。有研究发现,铁代谢异常是OP的重要因素,异常的铁代谢可能导致铁过载,抑制成骨细胞的分化成熟、成骨细胞的骨形成功能[44]。姜丽燕等[45]发现,血清铁蛋白与氧化应激反应之间存在一定的关联性,而铁蓄积导致氧自由基的生成和氧化应激的增加,直接或间接破坏骨质,导致OP。一项动物实验也指出,铁过载可导致机体氧化应激反应,促使小鼠卵巢骨量减少,促使破骨细胞分化,同时可影响Runx2信号通路抑制骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化[46]。由此可见,血清铁蛋白可通过氧化应激影响成骨细胞生物活性,进而影响骨密度。另有研究指出,血清铁蛋白是预测老年OP患者骨折风险的重要指标[47]。综上所知,血清铁蛋白与老年OP密切相关,可预测OP患者骨折风险。

2.2血清维生素与老年OP的关系

2.2.1血清25羟维生素D与老年OP的关系 维生素D是骨健康重要营养素,可促进肠道内钙吸收,维持体内钙离子水平的平衡,而钙是骨质的主要成分,维生素D不足可能导致钙吸收受阻并破坏骨质平衡,增加老年跌倒的风险。25羟维生素D是维生素D的主要储存形式,通过测定血清25羟维生素D水平可提示维生素D的营养状态是否健康[48]。有研究发现,血清25羟维生素D是老年OP重要影响因子[49],其机制可能是：成骨细胞响应许多外部和内部刺激,包括维生素D,在受到刺激后,巨噬细胞集落刺激因子和膜结合受体激活剂会产生核因子κB配体,反过来,这两种因子也是破骨细胞产生的重要因素。姚华龙等[50]通过电化学发光法测定不同骨量患者的血清25羟维生素D水平,结果发现OP患者中血清25羟维生素D水平显著下降,且与骨密度呈正相关,进一步证实了血清25羟维生素D水平在OP筛查中具有一定的价值。谢俊杰等[51]则证实了血清25羟维生素D预测老年女性髋部骨质疏松骨折的曲线下面积为0.804。由此可见血清25羟维生素D与老年OP发生、发展密切相关,可用于老年OP、OP合并骨折等筛查中。同时对临床老年骨质疏松股骨颈骨折患者给予髋关节置换辅助维生素D治疗,具有良好的远期疗效,能明显提高骨密度[52]。由此可见,血清25羟维生素D也是临床治疗老年OP重要靶点。

2.2.2其他血清维生素与老年OP的关系 目前血清维生素在老年OP中的研究主要集中在血清25羟维生素D上,但其他血清维生素在OP中也发挥重要的作用。何琦非等[53]检测血清维生素A、B1、B2、B3、B5、B6、B9、E、K1以及25-羟基维生素D,结果发现,血清维生素A、B1、B3、B5、B6、B9、E、K1、25-羟基维生素D水平的降低会增加髋部骨折的风险,这一结果提示了其他血清维生素指标与骨丢失存在关联性。彭科军等[14]则直接证实了老年OP患者骨代谢指标与血清维生素K水平存在关联性,血清维生素K可作为评估和治疗老年OP的依据。这些研究可能有助于更全面地理解维生素对于老年OP预防和管理的重要性,并提供更具体的指导措施。但除了血清维生素D,其他血清维生素(如维生素A、B、E等)与骨健康之间的关系方面研究仍较少,临床可针对此方面进行深入分析,为临床预防老年OP提供更多靶点。

2.3血清微量元素与老年OP的关系 骨骼的正常代谢需要多种微量元素的参与,微量元素在OP发生发展中发挥重要的作用。血清钙磷与OP症的关系也得到临床广泛性认可,因血钙磷水平与机体骨代谢状况密切相关[54]。有研究发现,血清镁与OP发生机制密切相关,低镁血症可上调诱导型一氧化氮合成酶增加一氧化氮的释放,抑制成骨细胞的合成并增加破骨细胞的数量[55]。一项2000年的研究观察血清锰、锌、镁、铝、铜、钴、钙、磷在老年OP患者中的情况,结果显示老年OP患者骨密度与血清铝水平呈负相关(r=-0.438),与血清锰、锌水平呈正相关(r=0.445、0.372),与其他元素无相关性[56]。该研究结果提示了锰、锌的缺乏也可能是老年OP发生、发展的一个间接因素,同时老年OP患者要注意铝盐的摄入。临床通过中药汤剂治疗OP大鼠,结果发现大鼠的血清锌、铁均有不同程度的变化,而血清镁则无变化,可见中药汤剂在OP中的治疗作用可能与调节血清微量元素水平有关[57]。但血清微量元素与老年OP的直接研究较少,且各结果存在一定的差异性,故需深入分析。鉴于血清营养学指标测定较为简单,临床可通过动态观察血清营养指标的变化来筛查老年OP情况;同时可探索更多相关的血清营养指标,以此为老年OP防治提供更多靶点。

3 小结

老年OP的发病机制较为复杂,其中机体营养状况与OP存在相关性,血清营养指标可通过多种机制影响成骨细胞和破骨细胞的平衡,进而影响骨密度。营养指标对预测老年OP、骨折等风险具有一定的价值,有助于进一步分析OP的发病机制,为临床防治老年OP提供参考依据。但目前关于血清营养指标与老年OP的关系认识不全面,二者之间具体联系尚需深入分析,以期能为OP相关疾病提供一些新的防治思路,未来可设计更多更为完善的试验来验证补充不同营养能否在老年OP中真正获益。