痛风急性发作危险因素分析

王荣，薛晓梅，贺玉伟，2，3，4，李长贵，2，3，4

1 青岛大学附属医院内分泌与代谢性疾病科，山东青岛 266000；2 山东省代谢性疾病重点实验室；3 山东省免疫疾病与痛风临床医学研究中心；4 青岛市痛风重点实验室

痛风是由嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄障碍导致的，表现为血尿酸水平升高、组织或器官内尿酸钠晶体沉积并引起组织和靶器官损伤，以高尿酸血症和慢性炎症为主要临床特征的异质性疾病［1］。文献［2-3］报道，痛风患病率1%～3%，并呈逐年增加和明显年轻化趋势。痛风常导致关节畸形和慢性肾衰，同时增加高血压、糖尿病等代谢综合征的发病风险，严重危害患者健康［4-5］。研究［6］表明，痛风发作是非致命性、致命性心肌梗死和中风的主要危险因素，但由于其急性关节炎发作常呈自限性，相比于其他慢性病如高血压、冠心病、糖尿病等常为人所忽视，因此及早识别痛风急性发作的危险因素具有重要的临床意义。本研究分析了痛风急性发作的危险因素，旨在为临床早期有效干预提供参考依据，进而降低痛风急性发作。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年11月—2023年2月青岛大学附属医院收治的痛风患者4 649 例。纳入标准：①所有患者均符合2015 年ACR/EULAR 痛风分类诊断标准；②所有患者在基线访问组前都经历2周洗脱期，停用所有影响血尿酸水平的药物和抗炎镇痛药，并在基线访问前至少维持5 d 低嘌呤饮食；③急性发作纳入的标准为患者就诊时处于痛风急性发作期，伴有明显的红肿或压痛的症状，被认为需要抗炎药物治疗。排除标准：①合并感染、各种肿瘤、严重肝肾功能不全者、有其他自身免疫性疾病；②既往有激素或免疫抑制剂用药史。所有患者根据是否处于急性发作期分为急性组（302 例，痛风急性期）和慢性组（4 347 例，痛风慢性期），两组一般资料无统计学差异，具有可比性。本研究方案符合本院伦理学标准，并获得了本院研究伦理委员会批准，且患者及其家属签订知情同意书。

1.2 研究方法 ①一般临床资料记录：通过我院临床科研大数据平台回顾性调查4 649 例痛风患者的病例，采用双人双录入的形式整理为Epidate 数据库。包括以下内容：年龄、家族史、体质量指数（BMI）、收缩压、舒张压、既往史、合并症（痛风石）以及急性发作患者关节红肿压痛等指标。②就诊当天指标观察：所有入选者抽取外周静脉血3 mL，应用全自动生化分析仪检测丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、血清γ-谷氨酰转移酶（GGT）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、间接胆红素（IDBIL）、血糖（GLU）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、血尿素氮（BUN）、肌酐（CREA）、尿酸（UA）、内生肌酐清除率（Ccr）、肾小球滤过率（eG‑FR）。③痛风石诊断标准：在患者关节、肌腱（如跟腱）、耳廓、软组织等部位周围皮下出现的淡黄色或者灰白色大小不一的隆起或赘生物，质地偏硬，类似石子［7］。

1.3 统计学方法 采用SPSS26.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料比较采用χ2检验。采用单因素分析法及多因素Logistic 回归分析法分析痛风急性发作的相关因素和危险因素。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 痛风急性发作的相关因素分析结果 急性组302 例，年龄12～90（42.84 ± 13.68）岁，合并痛风石80 例（27%），合并痛风家族史67 例（20.20%），有饮酒史121 例121（40.10%），合并有至少除痛风以外的既往史143 例（47.40%），GGT 异常升高96 例（31.80%），BMI（27.80 ± 3.70）kg/m2，收缩压（18.02 ± 2.21）kPa，舒张压（11.52 ± 1.54）kPa，GGT（55.37 ± 48.22）U/L，ALT（33.26 ± 24.55）U/L，AST （24.82 ± 22.32） U/L，TBIL （15.93 ±9.44）μmol/L，DBIL（6.28 ± 4.14）μmol/L，IDBIL（9.65 ± 6.16）μmol/L，GLU（5.99 ± 1.14）mmol/L，TG（2.66 ± 4.69）mmol/L，TC（4.96 ± 1.00）mmol/L，LDL-C（3.54 ± 0.95）mmol/L，HDL-C（1.10 ±0.25）mmol/L，BUN（5.10 ± 2.66）mmol/L，CREA（89.39 ± 18.40） μmol/L， UA （537.35 ±99.52）μmol/L，eGFR（91.20 ± 20.03）mL/（min·1.73㎡）；慢性组4 347 例，年龄12～90（42.84 ± 13.68）岁，合并痛风石586 例（13.86%），合并痛风家族史902 例（20.70%），有饮酒史1 936 例（44.50%），合并有至少除痛风以外的既往史2 099 例（48.30%），GGT 异常升高679 例（15.60%），BMI（27.29 ± 3.94）kg/m2，收缩压（18.04 ± 2.25）kPa，舒张压（11.41 ± 1.55）kPa，GGT（40.90 ± 33.25）U/L，ALT（32.29 ±21.09）U/L，AST（22.45 ± 8.28）U/L，TBIL（12.74 ±5.51）μmol/L，DBIL（4.76 ± 1.72）μmol/L，IDBIL（7.98 ± 4.01）μmol/L，GLU（5.70 ± 0.93）mmol/L，TG（2.08 ± 1.33）mmol/L，TC（5.02 ± 0.98）mmol/L，LDL-C（3.52 ± 0.92）mmol/L，HDL-C（1.13 ±0.27）mmol/L，BUN（4.69 ± 1.32）mmol/L，CREA（85.40 ± 14.95）μmol/L，UA（521.09 ±105.35）μmol/L，eGFR（94.14 ± 18.79）mL/（min·1.73㎡）；两组GGT、AST、TBIL、DBIL、IDBIL、GLU、TG、BUN、CREA、UA、eGFR、GGT 异常升高、合并痛风石比较，P均<0.05。

2.2 痛风急性发作的危险因素分析结果 以组间比较有统计学意义的GGT、AST、TBIL、DBIL、IDBIL、GLU、TG、BUN、CREA、UA、eGFR、GGT 异常升高及合并痛风石为自变量，以是否处于痛风急性发作期为因变量，多因素Logistic 回归分析结果显示，高GGT、AST、GLU、TG、BUN、CREA 及合并痛风石是痛风急性发作的独立危险因素（P均<0.05），详见表1。

表1 痛风急性发作的危险因素分析结果

3 讨论

痛风是由单钠尿酸盐晶体异常沉积引起的炎症性疾病，主要表现为嘌呤代谢和尿酸排泄异常以及障碍［8］。近年来，随着人们生活水平的提高，痛风的患病率逐年上升，且发病年龄趋于年轻化，沿海及高原地区发病率高于内陆地区［9］。疾病初期常表现为急性痛风性关节炎的发作，随着病程进展，长期的高尿酸血症会导致关节和周围软组织尿酸盐晶体沉淀，部分患者发展为慢性难治性痛风，进而导致急性关节炎反复发作、软组织、关节靶器官损伤，引起关节畸形、肾脏损害等并发症，严重影响患者的生活质量，增加社会负担［10］。因此，对于痛风急性发作的预测和诊断显得极其重要。

本研究通过大样本发现，两组患者年龄、收缩压、舒张压、BMI、ALT、TC、HDL-C、LDL-C、Ccr 水平比较无统计学差异，而急性组GGT、GLU、AST、TG、BUN、CREA、UA水平高于慢性组，eGFR水平低于慢性组。多因素分析发现，高GGT、AST、GLU、TG、BUN、CREA 及合并痛风石是痛风急性发作的独立危险因素。在本研究中，基线血清GGT 浓度异常升高的患者痛风急性发作概率（12.40%）显著高于正常GGT浓度的患者（5.30%）。GGT异常升高导致痛风急性发作的可能原因是尿酸作为人体重要的代谢产物，可通过产生亲脂自由基、活化NADPH 氧化酶依赖性途径、灭活血管内皮细胞NO 等途径参与氧化应激相关通路，导致痛风急性发作［11］，而GGT 可通过氧化应激、影响脂肪相关因子的活性来参与胰岛素抵抗，进一步通过影响肾小管Na+-H+交换、干扰碳水化合物代谢，来影响尿酸的合成与代谢，从而导致高尿酸血症的发生和发展［12］。有研究［13］指出GGT 能够预测高尿酸血症的发生，高尿酸血症患病率随GGT 水平的升高而增加。此外，GGT 的异常反应脂肪沉积增强炎性因子的释放，如TNF-α、IL-6 和IL-8［14］。炎症会损害肝脏、肌肉和脂肪组织中的胰岛信号，影响尿酸代谢［15-16］。而高尿酸血症是痛风发生的基础［17］。因此GGT 含量越高，痛风患病率将可能越大。本研究结果表明，痛风急性发作组患者血清GGT 水平明显升高，且GGT 浓度异常升高与痛风急性发作呈正相关，随着GGT 水平的增高，痛风急性发作的风险增加。

大量研究［18-19］表明，痛风与代谢综合征密切相关，痛风患者的代谢综合征患病率达44.9%，常伴糖脂代谢紊乱，易合并心脑血管疾病。本研究发现，TG 是痛风急性发作的危险因素，其可能与血中TG水平增高，游离脂肪酸增多，导致乳酸、酮酸等酸性物质相应增加，从而抑制尿酸从肾小管排泄，引起血尿酸生成增加［20］；此外本研究还发现，GLU 是痛风发作的危险因素，这可能与痛风患者常出现胰岛素抵抗、糖耐量减低有关。肾损伤与痛风的发生互为因果，既往研究发现血清尿酸升高和肾脏疾病的不良结局相关［10，21］，痛风及高尿酸血症对于肾脏的损伤的机制目前认为主要包括两种，一是尿酸盐晶体直接作用于肾脏引起的慢性间质性肾炎和梗阻性肾病，二是血清高尿酸诱导的肾脏炎症反应［22］。范朋凯等［23］研究发现，痛风组血BUN、CREA 水平高于慢性组，高CREA 是痛风发生的危险因素，本研究结果与此结果高度一致。痛风石是痛风长期反复急性发作、过饱和的尿酸盐结晶沉积后引起单核细胞、上皮细胞和巨噬细胞的浸润，形成的异物结节［24］。刘静等［25］认为，痛风石患者具有痛风病程长、尿酸水平高和长期慢性炎症状态等特点。本文结果显示，有痛风石形成的患者，更易导致痛风急性发作，这可能是由于体内长期反复持续血尿酸和组织液尿酸过饱和，因局部物理和环境发生改变，引起组织中游离尿酸浓度波动，导致痛风发作。黄嘌呤氧化酶主要存在于肝脏，当进食大量黄嘌呤食物时，黄嘌呤氧化酶活性增强，肝细胞内UA 合成增加，肝细胞膜通透性增强，引起AST 水平升高。王灿等［26］研究发现，UA水平和AST 水平密切相关，随着血UA 水平增高，AST水平呈线性增高。

总之，血清GGT、AST、GLU、TG、BUN、CREA 及合并痛风石是痛风急性发作的独立危险因素，对这些危险因素进行早期有效干预，是降低痛风发作的关键所在。