右美托咪定在重症烧伤患者围手术期的应用研究进展

孟雪梅,冯 艺 综述 潘 芳 审校

烧伤是常见的意外伤害之一,是主要由高温、电流、腐蚀物等因素引起的机体皮肤和黏膜组织损伤,依烧伤深度和面积可分为轻、中、重、特重四类[1]。重症烧伤患者的烧伤创面可刺激大量炎症因子释放,引发全身炎症反应,导致患者的心、肝、肺、肾等重要器官功能障碍或缺失[2],甚至出现多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)。重症烧伤患者通常需要接受多次切痂植皮手术,此类手术通常涉及创面较大,耗时较长,对镇静及镇痛要求高,若全身麻醉临床效果不佳,直接影响手术的开展及麻醉安全性,因此治疗重症烧伤患者选择合适的麻醉药物至关重要。右美托咪定作为α2肾上腺素能受体激动剂,在发挥抗炎功效的同时未见明显循环抑制,因此右美托咪定广泛应用于中重度烧伤患者的围手术期管理。本文就重症烧伤的定义、病理改变及围手术期右美托咪定的应用综述如下。

1 重症烧伤定义、病理改变

目前我国对于重症烧伤尚无明确的定义,国外文献中对于重症烧伤的定义较为明确,即热力所引起的损伤且至少需要3 d的重症监护,但国内学者认为该定义较为宽泛尚不完全适合国内烧伤患者,因此对其在我国的诊断建议参照以下标准[1]:(1)生命体征不稳定需要重症监护;(2)成人烧伤总面积大于50% 总体表面积(total body surface area,TBSA),或Ⅲ度烧伤面积大于30% TBSA;儿童烧伤总面积大于30% TBSA,或Ⅲ度烧伤面积大于10% TBSA;(3)严重电损伤导致重要的脏器、神经血管损伤和(或)外露;(4)有重度吸入性损伤;(5)合并有严重的化学物质中毒;(6)有严重的基础器质性疾病的烧伤。

强烈的应激反应是重症烧伤患者的重要表现,机体释放出大量的应激性激素,通过一系列的激活作用引起胃肠道、内分泌及神经系统的多种改变。严重烧伤的患者和动物的肠道通透性均迅速而显著增加[3],腔内细菌和内毒素便会穿过被破坏的肠道屏障转移,通过门静脉和淋巴管迅速扩散到肝、脾、肺等器官,甚至血液系统。烧伤后缺血缺氧、应激、炎症反应、免疫反应等机制均可造成胃肠道屏障功能异常,胃肠道动力障碍。内分泌系统改变主要为血管紧张素Ⅱ、皮质醇等应激因子分泌增多,继而引起血压的升高和心率的加快[4,5]。重症烧伤可引起患者神经系统功能性改变,研究显示重症烧伤患者急性期发生术后谵妄的概率可达13.1%[6]。重症烧伤患者因受较强的持续性应激性刺激,导致其机体内环境平衡被破坏,引起免疫功能显著下降[7]。重症烧伤患者器官损伤中较常出现的是心脏损伤,由于患者血管通透性增加造成体液外渗,使机体有效循环血量减少,造成心功能不全[8,9]。急性肺损伤是重症烧伤的严重并发症之一,通常由氧化应激、炎症反应、细胞凋亡和自噬等机制引起。此外,肾脏也是重症烧伤受损的靶器官之一,主要表现为肾实质的损伤,由于强烈的应激反应刺激,机体交感神经系统异常兴奋,造成肾小球动脉痉挛;重度烧伤引起的体液大幅度减少还直接造成肾脏血流大幅度降低,使肾脏因缺少血供引起实质缺氧坏死,同时肾实质的损伤又反过来激发全身和肾脏的交感神经进一步兴奋,形成恶性循环造成肾损伤程度加重。目前对于重症烧伤患者需进行多次手术治疗,但有创操作亦可能会加重患者机体的应激反应,甚至加重器官损害[10]。

2 右美托咪定的应用

右美托咪定有镇静催眠的作用,其镇静催眠状态的特点是患者可以被刺激或语言唤醒,并且在镇静催眠过程中不会产生呼吸抑制。右美托咪定还有抗焦虑、降低应激反应、稳定血流动力学、镇痛、抑制唾液腺分泌、抗寒战和利尿等作用。此外,右美托咪定与其他镇静镇痛药物联合使用时具有良好的协同效应,能显著减少其他镇静镇痛药物的使用量[11]。因此,右美托咪定被广泛应用于ICU、麻醉等多个领域。

2.1 对生命体征影响 右美托咪定可发挥α2肾上腺素能受体激动剂的抑制兴奋交感神经作用,抑制窦房结、房室结、节间束,以达到保持心率稳定的效果[12]。右美托咪定低剂量的输注可使射血分数降低、全身血管阻力指数升高,但对血流动力学影响有限,且停止输注后1 h内即可恢复正常水平[13]。另外,有学者研究发现,右美托咪定平衡血压的作用有较为明显的剂量依赖性,其突出机制为对中枢神经交感系统和外周压力感受器的双重抑制作用[14]。胡再昌等[15]对行削痂植皮术的重症烧伤患者采用右美托咪定联合盐酸氯胺酮麻醉(联合组),与单独采用盐酸氯胺酮(单独组)相比,两组患者围手术期不同时间点血压、心率均没有显著差异,但联合组SaO2和PaO2水平均显著高于单独组,PaCO2更接近正常值水平,显著低于单独组,表明联合组能更好地维持患者的呼吸功能及血流动力学指标,同时还可减轻氯胺酮引发的焦躁、谵妄等[16]。王春光等[17]的研究也显示,右美托咪定在和其他麻醉药物如氯胺酮等联合使用可对血气指标有较好的维持作用,这可能与其抑制重症烧伤患者炎性因子分泌有关。

2.2 对心肌的影响 右美托咪定对重症烧伤患者的心肌具有保护作用。彭晓恩等[18]分别观察了磷酸肌酸及右美托咪定对50余例重症烧伤患者心肌的影响,结果显示,磷酸肌酸组患者术毕及术后不同时间点的乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶同工酶-MB(CK-MB)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)水平显著高于右美托咪定组,术后36 h超氧化物歧化酶(SOD)低于右美托咪定组,而丙二醛(MDA)则高于右美托咪定组患者。另有研究发现,右美托咪定组术后不同时间点的cTnI、CK-MB水平与心型脂肪酸结合蛋白(h-FABP)阳性率均明显低于等容量生理盐水组[19]。其中h-FABP也主要在心肌细胞中表达,可作为反映心肌损伤程度的特异性指标之一。以上研究表明,右美托咪定可有效保护重症烧伤患者的心肌,且其减轻心肌损伤的效果在同等条件下较磷酸肌酸、生理盐水等更优,其对重症烧伤患者血清CK-MB、LDH、cTnI及h-FABP水平有显著下调作用,并可减少氧自由基产生[20]。关于右美托咪定对重症烧伤患者心肌保护作用的具体机制目前尚不完全明确,动物性实验结果显示右美托咪定可能通过减少氧消耗和非缺血区的冠状动脉血流再分配以保护心肌,还有可能通过抑制线粒体通透性转换孔(mPTP)的开放和激活线粒体敏感性钾通道减少缺血再灌注对心肌的损伤[21,22]。

2.3 对炎性因子的影响 重度及大面积烧伤会引起免疫系统激活,促使大量炎性因子入血,引发全身的炎症反应,而右美托咪定能有效减轻炎症反应。新近研究结果显示,麻醉诱导前15 min,持续泵注右美托咪定对患者术中血清IL-6、TNF-α水平具有显著下调作用,使炎症得以缓解[23,24]。张莉等[25]研究结果显示,按照1μg/kg的负荷量及0.5 μg/(kg·h)的速度对重症烧伤患者给予右美托咪定持续泵注,患者血清IL-6、IL-1β水平出现明显下调,炎症得以明显缓解。另外,右美托咪定对重症烧伤患者的抗炎作用的剂量依赖作用较明显,在1 μg/kg的浓度下具有更理想的抗炎作用[19]。研究显示右美托咪定主要通过以下机制实现抗炎效果:(1)下调髓过氧化物酶、黏附分子的表达量,促进氯离子向次氯酸的生成,下调中性粒细胞、TNF-α的水平进而使中性粒细胞、巨噬细胞介导的炎症反应得到抑制;(2)通过激活位于中枢的α2肾上腺素能受体以下调该受体拮抗剂水平,发挥胆碱能抗炎作用,降低炎症因子水平,保护肝肾组织[26,27];(3)下调去甲肾上腺素分泌水平,减轻缺血再灌注损伤,使AKT、ERK1/2、eNOS实现磷酸化,并将肾上腺素受体予以激活[28]。

2.4 镇痛作用 有研究发现右美托咪定可以抑制乙酸诱导的大鼠内脏痛,并显著抑制急性内脏炎症痛相关的炎性细胞因子的产生,抑制ERK,TLR4信号传导和TRPV1通道的激活[29],所以右美托咪定的镇痛作用可能是通过抑制急性内脏炎症痛相关部分的炎症反应而实现的。而对于一些其他炎性物质(如CFA,甲醛等)诱导的炎症痛,右美托咪定可能通过作用于脊髓的α2肾上腺素受体而发挥镇痛作用[30],也可能通过介导脊髓GABAA受体对神经病理性痛如慢性缩窄损伤(chronic constriction injury,CCI)发挥镇痛作用[31]。王丽凤[32]在治疗前5 min静脉注射氯胺酮(50 μg/kg),换药前10 min按照1 mg/(kg·h)持续泵入右美托咪定治疗大面积烧伤患者,发现患者苏醒即刻及苏醒后VAS评分均明显低于单纯氯胺酮麻醉组。另外研究还显示,右美托咪定在全身麻醉中应用可减少阿片类镇痛药物的使用剂量,在局麻中应用可增强部分局麻药(盐酸利多卡因等)的镇痛作用[33]。

2.5 镇静作用 右美托咪定具有较为显著的镇静作用,可选择性激活孤束核突触后的α2受体,对脊髓前触角内的交感神经细胞具有抑制其神经冲动的作用而发挥镇静的药理作用,对苏醒期因应激反应产生的血流动力学波动有抑制作用[8,34]。右美托咪定对重症烧伤患者镇静作用有明显剂量依赖性,张昆等[24]发现,高剂量右美托咪定组的躁动发生率(0%)和躁动评分(0.25±0.05)均显著低于低剂量组(2.33±0.12)和中剂量组(1.36±0.04),镇静评分(3.05±0.25)显著高于低剂量组(1.78±0.13)和中剂量组(2.38±0.16)。右美托咪定可以减少神经元的凋亡,降低脑部伤害性神经递质的能量释放,发挥保护脑组织的作用,研究显示,右美托咪定可使重症烧伤患者术后血清S-100β水平明显下降,显著降低术后谵妄发生率[25]。

2.6 对应激反应的影响 研究发现,一系列的应激反应在患者烧伤后迅速产生,通过激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴和兴奋交感-交感肾上腺髓质系统,使烧伤患者表现出一系列神经内分泌及功能性改变,包括心率加快、血压升高,醛固酮、皮质醇、 血管紧张素Ⅱ等相关应激因子释放增多[35-37]。邹磊[38]的研究结果显示,与常规全身麻醉相比,增加右美托咪定的使用可降低大面积烧伤患者肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇、血糖以及心率与动脉血压的升高水平。李军仕[39]的研究结果显示,右美托咪定和氟比洛芬酯联合麻醉,对患者围手术期的肾上腺素、皮质醇、血浆醛固酮水平均具有显著的下调作用,且和右美托咪定单用组患者相比该下调作用更甚,其主要机制为对脊髓前触角内的交感神经兴奋具有抑制作用,从而下调以上激素的水平,对患者血流动力学的影响则表现为抑制心率及动脉血压的上升,降低应激反应。

2.7 对免疫功能的影响 目前,右美托咪定对免疫功能的影响既有利也有弊。右美托咪定可抑制巨噬细胞分泌促炎因子IL-1β、IL-6、IL-10 和TNF-α,抑制HMGB-1释放,抑制炎症反应程度;同时促进巨噬细胞吞噬功能,但可减少外周血巨噬细胞数量;抑制树突状细胞的成熟,不利于淋巴结内 NK 细胞的肿瘤免疫;高剂量右美托咪定可增加脾脏NK细胞的活性,低剂量右美托咪定对NK细胞活性没有影响;减轻围手术期CD3+、CD4+及CD4+/CD8+的降低程度,减轻肿瘤术后患者的细胞免疫抑制,抑制补体C3、C4及减轻血清免疫球蛋白G、免疫球蛋白A等抗体的消耗,改善体液免疫[40]。对于右美托咪定在重症烧伤患者免疫功能方面的影响的研究还不多,张中军等[41]发现,右美托咪定组在烧伤后7 d可显著抑制重症烧伤患者的细胞免疫,其研究结果显示,较之于未泵注右美托咪定的患者,右美托咪定泵注组患者同时间点外周血Treg细胞以及Th17细胞占比显著较大。

综上所述,右美托咪定在重症烧伤患者围手术期的应用较为广泛,在维持患者生命体征、保护心肌、降低炎症反应程度、镇痛、镇静、减少术后躁动和谵妄、减轻围手术期应激反应、减轻烧伤后引起的细胞免疫抑制等方面均有较好的干预效果,可作为重症烧伤患者围手术期麻醉用药的重要选择之一。