运动性急性肾损伤的早期诊断及防治措施进展

卡比努·艾散,苏奉仪,敖 其 综述 列才华 审校

运动性急性肾损伤(exercise-induced acute kidney injury,EIAKI)是指机体在过度运动情况下出现血尿、蛋白尿、电解质紊乱、短时间内肾损伤生物标志物升高等急性肾损伤(acute kindey injury,AKI)的表现[1]。其发生机制主要是剧烈运动后血液重新分布,肾脏循环血量减少,发生肾缺血性损伤。EIAKI的发生率并不低,既往研究发现马拉松运动员不同程度AKI的患病率为4%～85%[2]。临床表现为高强度运动后出现血尿、蛋白尿、腰痛、少尿或无尿等,个别患者会出现恶心、呕吐、发热、腹泻、肌痛、乏力等不典型症状。若肾损伤的程度较低,大部分症状都能在数日内缓解,并不引起严重肾脏结构性病变,但发展至严重的AKI,则可能危及生命,所以早期诊断是预防其发展成为重型EIAKI的关键。本文对EIAKI的早期诊断及防治进行综述,旨在引起重视,精准识别风险,及时早期干预。

1 早期诊断

目前,国内对于EIAKI的诊断是有大量运动病史的患者,符合2012年改善全球肾脏病预后组织 (Kidney Disease Improving Global Outcomes, KDIGO)出版指南[3]对AKI的诊断标准的即可诊断为EIAKI。KDIGO指南对AKI的诊断及分期主要以血肌酐和尿量为依据。但是,对于AKI的早期诊断,血肌酐的敏感性较差,它会受到年龄、性别、体质等影响,在肾损伤48～72 h后血清肌酐才开始升高甚至无明显变化。尿量的实时监测同样不容易实施,易受到饮水量及机体原有水负荷的影响,对于门诊或普通病房患者,在短期内判断尿量变化比较困难。对于EIAKI,血清肌酐和尿量受到的干扰因素更为显著,所以以血清肌酐和尿量作为EIAKI的早期诊断并不妥。近年来,国内外学者发现了一些新的、更加敏感的AKI生物标志物,并联用生物标记物去早期诊断,这样不仅能在血清肌酐升高之前诊断AKI,而且能够避免因单一指标阴性而漏诊,从而提高诊断灵敏度。目前已有学者将其拓展运用于EIAKI的诊断中,具体包括以下内容。

1.1 一般实验室检查 EIAKI患者早期大部分以无症状性的血尿、蛋白尿为主。运动性蛋白尿是指健康人群剧烈运动时出现一过性蛋白尿,其发生率为70.0%～85.0%[4]。运动性血尿是指剧烈运动后出现肉眼血尿或镜下血尿。运动性血尿是运动性肾损伤中最为常见的,其发生率与运动强度、运动时间、运动项目、运动环境等因素相关。潘利萍和王志军[5]选取江苏省216名在训一线运动员作为研究对象,发现集训期蛋白尿/血尿的检出率为28.24%。此外,研究发现胡桃夹现象的患者在剧烈运动后常常出现肉眼血尿,有时伴有左侧腹痛和腰痛[6]。因此,当患者以肉眼血尿为主诉就诊时,应详细询问患者运动史。

1.2 新型生物学标志物 高强度运动引起肾损伤的诸多机制中,缺血再灌注损伤是最主要因素。肾近端小管对此类损伤极为敏感,因此采用肾小管上皮细胞分泌的标志物可以更好的反映早期肾脏损伤。目前较常用于AKI且已被运用于EIAKI的标志物包括以下生物标志物:(1)白细胞介素-18(interleukin-18,IL-18)是巨噬细胞和其他抗原呈递细胞分泌的促炎性细胞因子,在AKI患者的尿液中可以发现明显升高[7]。有研究显示,在高强度运动后尿中IL-18浓度立刻开始升高[8],表明在剧烈运动的过程中,已经出现了肾损伤。(2)N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-p-Dglucosaminidase,NAG)是一种高分子糖蛋白酸性水解酶,在肾小管早期损伤或轻微病变时,肾小管细胞对NAG的过滤和吸收作用发生变化,导致尿液中NAG酶活性明显升高[9]。我国海军总医院对1320名5 km越野跑训练的海军官兵进行研究,训练完成后即刻收集尿液,发现尿NAG酶的异常率为57.1%[10]。(3)胱抑素C由有核细胞以恒定的速率产生,可自由滤过肾小球细胞,然后在近端小管重新吸收和代谢。 Córdova等[11]对70名成年男性运动员进行研究,发现在完成马拉松长跑后血清胱抑素C浓度较跑前升高了50%。由于胱抑素C不受性别、年龄、炎症、肝脏疾病等因素的影响,所以胱抑素C作为EIAKI标志物相比较于血肌酐的变化更为可靠。(4)中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin,NAGL)是来自人中性粒细胞的25-kDa蛋白,主要由肾小管产生。在许多AKI的生物标记物中,NGAL在运动性AKI的诊断中最受关注,且已在临床试验中被证实。Lippi等[12]以16名训练有素的男性运动员为研究对象,进行60 km长跑,分别在跑步前20 min和跑步结束后即刻采集血、尿样本,观察到运动后血、尿NGAL的浓度较运动前分别增加1.6、7.7倍。此外,有研究发现最早可在肾小管损伤后3 h检测到尿NGAL升高,并在损伤后6～12 h达到峰值[13],这对于EIAKI的早期诊断意义重大。

目前尚没有一种标志物既能反映肾小球的损害,又能准确提示肾小管受损。而过度运动引起的肾损害常常是在肾小管损伤的同时存在一定肾小球的损伤,将几种标志物联合检测可以较好地解决这一问题。多项研究证实,在预测早期肾损伤方面,多种标志物联合较单一标志物更具优势[15-19]。已被证实对肾损伤方面具有应用价值的联用指标包括:(1)有研究发现血清CysC联合尿IL-18检测对脓毒症并发AKI的诊断灵敏度、准确率均高于血清CysC、尿IL-18单独检测[14];(2)国内一项前瞻性研究表明,血清NGAL和血清CysC对于心血管疾病并发AKI的预测价值低于尿NAGL联合血清CysC检测,说明早期尿NAGL联合血清CysC利于及时预测患者AKI发生[15];(3)研究证实视黄醇结合蛋白(retinol-binding protein,RBP)和β2微球蛋白(β2-MG)可评估肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR),对早期AKI诊断具有一定临床价值,且联合检测的诊断价值明显优于二者单独检测[16];(4)孙金旗[17]在一项研究中表明,成人危重症患者采用尿液NGAL、KIM-1、IL-18及血清Cys-C联合检测相比较于各项单独检测更能提高AKI早期诊断效能;(5)尿基质金属蛋白酶组织抑制剂-2(tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-2,TIMP-2)、尿胰岛素样生长因子结合蛋白-7(insulin-like growth factor binding protein-7,IGFBP-7)均参与了白细胞浸润和细胞损伤等相关过程,故可作为AKI早期诊断的潜在标志物[18]。对于EIAKI,Chapman等[19]以13名健康成年人为研究对象,记录高温下体力劳动前后肾损伤生物标记物,发现uIGFBP-7和uTIMP-2水平均有升高。

1.3 影像学改变 单纯尿常规检查异常的运动性肾损伤患者超声检查往往无特异性。若发展成为重型AKI则可首选超声检查,超声检查具有无创、操作便捷、可连续检测等优点。EIAKI过程常伴随肾组织缺氧状态、水分子运动状态和组织内微结构的改变,这些改变构成了核磁共振检查(MRI)功能成像的基础,已有研究表明基于纹理分析法的血氧水平依赖成像(blood oxygen level-dependent,BOLD)特征在判别有无肾损伤和判断AKI严重程度时更具优势[20]。增强CT可以发现肾脏临时的楔形延迟,其机制与剧烈运动时肾血管(主要是叶间动脉、弓状动脉)暂时可逆性的收缩导致肾脏缺血有关[21],在肾功能恢复后楔形增强可消失。由于对比剂往往会造成肾损伤,为避免进一步肾损伤,增强CT不常用于AKI的诊断,临床上常结合病史及实验室检查来诊断EIAKI。

1.4 肾脏的病理变化 单纯尿检异常的患者,肾脏的病理损伤较轻,肾小球囊轻度扩大,小管细胞浊肿伴轻度空泡变性。重症患者肾脏病理变化明显,急性期可伴有中性粒细胞及单核细胞浸润,近曲小管上皮微绒毛结构不清,有融合粘连,线粒体肿胀,空泡化,嵴减少,间质水肿或灶状炎症细胞浸润[22]。由于肾活检病理检查属于有创检查,临床上轻度的运动性AKI患者一般不采取肾脏病理学检查,可以通过病史结合实验室检查来诊断。而在重型运动性AKI或合并其他脏器损伤的情况下,肾脏病理活检仍是判断AKI严重程度及预后的金标准。

2 防治措施

2.1 预防 目前认为,运动性AKI是可防的,提高科学运动意识,在运动过程中注意适度,注意补充水分及能量,针对可能发生EIAKI的高危人群应特别注意筛查和早期诊断,可在很大程度上避免运动性AKI的发生。海军总医院2006-2015年通过3次大样本流行病学调查,并分次反馈、指导改进部队训练,观察效果发现,经过改进训练方法、制定个体化训练、进行心理疏导、选择松软的泥土训练场地、训练前后及时补充水分等改进后,肾损伤发生率明显下降[23]。这充分说明,在高强度运动过程中,只要尽可能避免发生AKI的高危因素,做好运动前的准备工作,就可以在很大程度上降低EIAKI的发生率。

2.2 治疗 临床针对运动性AKI的治疗尚无标准化的方案,主要是根据运动性肾损伤的不同分型进行针对性治疗。单纯尿检异常型可选择口服补液,卧床休息数日后即可恢复,超过72 h的血尿、蛋白尿,应考虑合并其他情况。尿检异常合并横纹肌溶解型需要充分补液,静脉补液首选等渗、不含钾的生理盐水,补液同时应评估容量负荷,低血容量和高血容量均可能导致不良预后。发展至AKI型治疗原则为积极治疗,避免加重肾损伤,必要时可给予肾脏替代治疗。此型患者多存在代谢性酸中毒,可给予碳酸氢钠纠正酸中毒同时碱化尿液,碱化尿液可促进肌红蛋白的溶解排除,抑制管型形成。目前对于EIAKI的药物治疗方法仍有限,动物实验发现山莨宕碱、旋覆花素、苦碟子、红景天苷、曲美他嗪、楤木根皮提取物可通过减轻剧烈运动后的过氧化反应,抑制细胞凋亡,发挥肾脏保护作用[24-26]。目前几乎没有证据支持AKI早期开始血液净化可以改善预后的观点,启动的时机应考虑具体的临床症状和疾病情况。

EIAKI的诊断不仅要观察血尿、蛋白尿的发生,更应该使用新型生物标志物并尝试将生物标志物联合检测,做到早期诊断,争取在肾损伤可逆阶段积极治疗。目前尚没有治疗EIAKI的特效药物,该疾病重在预防,应对人群进行宣传教育工作,同时医务工作者对运动性肾损伤应该有清晰认知,避免误诊、漏诊,做到早期识别、早期治疗。