甲状腺癌外放射治疗的研究进展

周 超,范天昌,白勇鑫 综述 周维山 审校

甲状腺癌是头颈部最常见的恶性肿瘤之一,按照分化程度不同主要分为分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)、未分化型甲状腺癌(anaplastic thyroid carcinoma, ATC)和甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)。其中分化型甲状腺癌又包括甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)、甲状腺滤泡状癌(follicular thyroid carcinoma,FTC)[1]。多数甲状腺癌经过手术治疗和131I治疗后都可以得到有效控制。对于部分患者尤其是老年患者在确诊时已经是晚期甲状腺癌,或者年轻患者由于对碘吸收不敏感而无法进行131I治疗时[2],需要进行外放射治疗(external beam radiotherapy,EBRT)[3]。本文就EBRT在甲状腺癌治疗中的推广应用进行讨论。

1 概 要

早在1960年,EBRT就已经被应用于解决部分手术切除不完全、病灶局部残留等手术治疗所存在的问题[4]。Chow等[5]在一项回顾性研究中发现,甲状腺癌术后患者在进行EBRT后的5年生存率从38%增高至67%。然而,Biermann等[6]发现,接受放疗的患者无一例复发,而对照组仅有3%的复发率,该差异不具有统计学意义。尽管缺乏随机对照研究,但通过回顾现有的数据,美国甲状腺协会、美国头颈协会内分泌外科委员会和英国甲状腺协会指南仍然支持对特定的病例使用EBRT。美国甲状腺协会在其指南中指出:凡是确诊时年龄大于45岁、有明显腺外浸润症状以及高度怀疑镜下残留的患者均应该进行EBRT[7]。美国头颈协会内分泌外科委员会指出手术不能完全切除或者手术切除后镜下仍有残留且对131I治疗不敏感患者建议行EBRT。英国甲状腺协会也建议患者年龄在45岁以上、有局部复发或者扩散的临床病理因素(包括组织类型分化较低、对131I摄取不敏感、局部转移)的患者也应当进行EBRT[8]。因此,部分切除不净、局部残留、131I治疗不敏感、病灶局部转移或者姑息治疗的甲状腺癌患者给予EBRT能够有效阻止肿瘤进一步发展,改善预后,提高生存率。

通常,甲状腺的放疗范围越大疗效越好,但是大范围照射带来的不良反应也会增加。EBRT的范围应根据术前影像结果和术中的具体情况、术后的病理情况综合确定。通常甲状腺癌EBRT范围包括甲状腺整体以及甲状腺周围的静脉和淋巴结,上从舌骨下至主动脉弓,覆盖颈部Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ区以及部分Ⅴ区的淋巴结和结缔组织[9]。经过半个多世纪的发展,EBRT在甲状腺癌治疗的应用中越来越成熟。但是普通EBRT照射靶区形状不规则、照射范围广、靶区内照射剂量分布不均会导致周围正常组织产生较强的毒副反应[10, 11]。随着放疗技术进入精确放疗时代,甲状腺癌EBRT治疗逐渐开始采用调强放疗照射,这有效弥补了EBRT普通照射的缺点。与普通照射相比,精准放疗能够将射线准确地集中在癌灶部位,有效降低了癌灶部位周围组织和器官的照射剂量,这样不仅可以增加癌灶的局部控制率、减少辐射对周围组织器官造成的毒副反应,还可以增加治疗效果,改善患者放疗后生活质量[12]。同理甲状腺EBRT剂量并不是越大越好。大剂量辐射给甲状腺患者造成的副损伤也不可忽视。经过几十年的经验积累,甲状腺癌的外放射辐射剂量主要由术后病灶残留情况决定。目前达成的共识是手术切除后病灶肉眼可见推荐剂量为70 Gy,术后病理切缘阳性推荐剂量66 Gy,术后镜下可见甲状腺床、气管食管沟和Ⅵ区有残留病灶推荐剂量60 Gy,术后镜下可见Ⅱ-Ⅴ、Ⅶ区有残留病灶推荐剂量54 Gy[13]。研究表明甲状腺癌无论病理类型,只要有手术指征均应该进行手术切除。然而EBRT在甲状腺癌治疗中只作为辅助手段,是否应该对患者实施EBRT应该根据病理类型、病变侵犯部位和范围、手术切除情况及年龄等因素而定[14]。

2 临床应用效果

2.1 在DTC中的应用 DTC的标准治疗方法是手术,对于有复发风险的患者,在甲状腺全切除或接近全切除后进行放射性碘内照射治疗(radioactive iodine,RAI)可以将复发风险降至最低。然而,当DTC出现淋巴结转移或者甲状腺外转移灶时,即使手术后使用RAI,患者甲状腺癌复发和死亡的风险仍然较高,并且甲状腺癌复发和死亡的风险会随着年龄的增加而上升[15]。研究表明,当DTC患者失去手术机会或者手术治疗失败时,EBRT对这部分患者具有很好的疗效,预示着EBRT可以改善晚期甲状腺癌患者的预后[16]。但是,使用EBRT作为局部浸润性甲状腺癌初步治疗的组成部分是有争议的。Biermann等[6]发现,尽管DTC患者手术后接受EBRT后没有出现复发情况,但是没有接受EBRT的DTC患者复发率仅为3%,差异没有统计学意义。相反,EBRT给患者带来一系列毒副反应,严重影响患者生活质量。同时他们发现在局部浸润性甲状腺乳头状癌的初始治疗中,辅助性EBRT与生存率无关。最新的指南建议,在肿瘤初次手术完全切除后不常规使用EBRT[17]。但是当甲状腺癌切除术后出现大量残余癌灶、广泛转移或者甲状腺摄碘功能异常时,对DTC患者使用EBRT治疗是一种有效的补充性治疗方案,能够有效控制晚期DTC疾病进程[18, 19]。

2.2 在MTC中的应用 MTC比PTC和FTC少见,患者出现远处转移并不少见,甲状腺手术切除仍然是MTC的主要治疗方法[20]。但患者早期出现远处转移导致大部分MTC患者在被确诊时已经失去手术机会。此外,绝大多数MTC不摄碘或者摄碘功能极低,这意味着131I治疗对MTC患者治疗无效[21]。因此,EBRT是MTC患者的一个重要治疗手段。然而,因为没有前瞻性试验研究EBRT在MTC中的作用。因此,EBRT对MTC患者的益处难以评估。Martinez等[20]发现EBRT对MTC和淋巴结阳性患者的生存率无明显影响。但是,MTC患者术后EBRT的目的并不是为了提高生存率,而是为了控制患者的局部复发风险。有研究发现EBRT可以持续控制晚期MTC患者的进展且能够有效地控制MTC的复发[22, 23]。总之,与DTC一样,有明显淋巴结及远处转移的患者可以考虑EBRT治疗,以改善局部症状,预防部分患者局部复发。

2.3 在ATC中的应用 ATC在甲状腺癌中发病率较低,但是其发展迅速、呈高度恶性、早期便有颈部淋巴结转移、或者侵犯血管、食管。常常经过血运向肺、骨转移,预后极差,平均生存期仅有4～6个月[24]。ATC在发现时往往已经失去手术机会,对ATC患者进行EBRT治疗可以有效缓解患者临床症状以及增高远处转移灶的控制率[25]。玛格丽特公主医院提倡对有手术指征者应争取手术切除,常规术前术后行EBRT,他们的数据表明接受手术加放疗治疗的患者与仅接受姑息性放疗治疗的患者相比,局部无进展率明显更高,中位生存率更高[26]。近年来,EBRT与化疗药物联合应用在ATC的治疗上取得了进展。尽管没有前瞻性的随机研究评估EBRT联合化疗对ATC治疗有积极作用,但是人们普遍提倡对ATC实施EBRT联合化疗[27]。Cortes-Mateus等[28]发现,在术前术后实施EBRT时联合小剂量阿霉素能够有效提高患者生存率。阿霉素不仅可以作为一种化疗药物消灭癌细胞,还可以作为一种放疗增敏剂,增加EBRT的治疗效果。此外,EBRT与新型生物制剂联合应用可能会更进一步改善ATC的预后。总之,ATC侵袭性非常强、进展快、预后极差,任何单一的治疗方式均无法有效改善预后。EBRT在ATC治疗中起着关键作用,对ATC患者进行以EBRT为主联合化疗加手术治疗可能在一定程度上控制疾病进展、缓解局部症状、改善患者预后、延长生存期。

3 毒副反应

研究发现,甲状腺对辐射具有良好的耐受性,但是对甲状腺癌患者实施EBRT难免会发生辐射的毒副反应[29]。EBRT对甲状腺床和颈部的最常见急性毒性包括咽炎、黏膜炎、味觉障碍、口干、吞咽困难、声音嘶哑、放射性皮炎、体重减轻、厌食、营养不良和疲劳。Schuck等[30]发现,接受EBRT的甲状腺癌患者出现1～2级急性毒性十分常见,在放疗结束后这些反应通常会得到改善。3级急性毒性较为罕见,一旦出现3级急性毒性则需要住院进行胃管营养支持或者气管切开并且降低辐射剂量甚至终止治疗。EBRT的晚期毒副效应是由受照组织的纤维化和萎缩引起的。这些可导致皮肤和肌肉纤维化、食管或气管狭窄、咽部狭窄引起的慢性吞咽困难、颈动脉狭窄和继发性恶性肿瘤。Gal等[31]发现,接受EBRT>18个月的患者与接受RAI治疗的患者相比,吞咽和咀嚼能力下降。此外,与甲状腺切除术患者相比,接受EBRT>18个月的患者在唾液功能、味觉方面及生活质量均下降。随着放疗进入精确放疗时代,EBRT的毒副反应大幅度降低、疗效增加、正常组织接受更少的辐射剂量,安全性得到大大提高。

最新专家共识和指南建议,甲状腺癌患者经过首次手术治疗后,不推荐常规使用EBRT[7],但有充足的证据支持EBRT可以降低晚期甲状腺癌转移及控制局部复发率,在一定程度上可提高患者的存活率[32]。有病例报告认为,EBRT可行且有效,但缺乏有力循证医学证据;同时,需要更多研究证实EBRT的疗效,找到如何降低其毒副反应,为更多的甲状腺癌患者带来福音。