骨化三醇联合西那卡塞治疗慢性肾衰竭并继发性甲状旁腺功能亢进症的疗效

林虹,王晓松

作者单位: 362000 福建省泉州市第一医院肾内科

慢性肾衰竭(CRF)属于肾内科常见疾病,其病因较为复杂[1],而继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)是CRF患者常见并发症之一,患者多表现为体内钙、磷代谢紊乱,并诱发甲状旁腺代偿性增生、全段甲状旁腺素(iPTH)分泌增多等症状及体征[2],严重影响患者的生存质量,增加不良预后发生风险。西那卡塞属钙敏感受体激动剂,常用于治疗SHPT,可以直接作用于钙敏感受体而发挥疗效[3]。骨化三醇属维生素D3受体激活剂,同样可直接作用于甲状旁腺及肠道,继而影响iPTH及钙离子浓度[4]。有研究表明,骨化三醇联合西那卡塞治疗CRF并SHPT的效果显著[5],但目前临床对其药理作用机制尚未完全明确,仍需更多的研究进一步证实。现观察骨化三醇联合西那卡塞治疗CRF并SHPT的疗效,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取福建省泉州市第一医院肾内科2019年7月—2021年11月收治的82例CRF并SHPT患者,采用随机数字表法分为西那卡塞组与联合用药组,各41例。西那卡塞组中男22例,女19例;平均年龄(54.42±11.53)岁;平均病程(5.19±1.22)年;原发病:高血压肾病8例,糖尿病肾病10例,慢性肾小球肾炎23例。联合用药组中男23例,女18例;平均年龄(54.37±11.69)岁;平均病程(5.14±1.26)年;原发病:高血压肾病7例,糖尿病肾病9例,慢性肾小球肾炎25例。2组临床资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准。

1.2 病例选择标准 纳入标准:(1)符合《慢性肾功能衰竭继发甲状旁腺功能亢进外科临床实践专家共识》[6]中的CRF并SHPT诊断标准;(2)年龄≥18岁;(3)患者/家属知情同意并签署知情同意书。排除标准:(1)对本研究用药存在过敏或不耐受者;(2)合并恶性肿瘤、心功能不全、吞咽障碍、肠梗阻或其他疾病者;(3)近期接受磷结合剂治疗者。

1.3 治疗方法 2组均予以常规治疗,包括低磷饮食、血液透析、抗凝治疗等。在此基础上,西那卡塞组给予盐酸西那卡塞片(南京恒生制药有限公司生产)初始剂量为25 mg/次,餐后口服,1次/d,并根据患者iPTH等血生化指标调整用药剂量,每次增量幅度为25 mg,且间隔时间不低于3周,逐渐增加至75 mg/次,1次/d,最大剂量≤100 mg/次。联合用药组在西那卡塞组基础上给予骨化三醇软胶囊[正大制药(青岛)有限公司生产]治疗:iPTH<600 pg/ml者,初始剂量为0.25 μg/次,1次/d,可根据血生化指标调整用药剂量,逐渐增加至0.50 μg/d;iPTH≥600 pg/ml者采用冲击治疗,1.00～2.00 μg/次,2次/周,于血液透析后服用。2组均连续治疗3个月。

1.4 观察指标与方法 (1)血生化指标:采集2组静脉血5 ml,经离心操作(3 000 r/min,离心时间为10 min)后取上清液置于低温环境(-80 ℃)保存待测。采用微量法检测钙离子、磷离子浓度,采用酶联免疫吸附法检测血清iPTH、转化生长因子-α(TGF-α)水平及NOD样受体家族蛋白3(NLRP3)表达量。(2)药品不良反应(ADR)发生情况。

1.5 疗效判定标准 显效:治疗3个月后,患者iPTH水平较治疗前降低≥75%,且钙离子、磷离子浓度恢复正常;有效:患者治疗3个月后iPTH水平降低25%～74%,且钙离子、磷离子浓度有所改善;无效:患者治疗3个月后iPTH水平降低<25%和(或)钙离子、磷离子水平无改善。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.6 统计学方法 采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析,计量资料以表示,采用t检验;计数资料以频数/率(%)表示,采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 联合用药组总有效率明显高于西那卡塞组(97.56% vs. 82.93%,χ2=4.986,P=0.026),见表1。

表1 西那卡塞组与联合用药组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 治疗前后血生化指标比较 治疗前,2组钙离子、磷离子浓度和血清iPTH、TGF-α水平及NLRP3表达量比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个月后,与治疗前比较,2组钙离子浓度升高,磷离子浓度和血清iPTH、TGF-α水平及NLRP3表达量降低,且联合用药组升高/降低幅度大于西那卡塞组(P<0.01),见表2。

表2 西那卡塞组与联合用药组治疗前后血生化指标比较

2.3 ADR发生率比较 西那卡塞组与联合用药组ADR总发生率比较,差异无统计学意义(12.20% vs. 9.76%,χ2=0.114,P=0.736),见表3。

表3 西那卡塞组与联合用药组ADR发生率比较 [例(%)]

3 讨 论

目前CRF并SHPT的发病机制尚未完全明确,临床认为与肾脏病导致磷排出减少,1,25-二羟基维生素D生成受阻,继而影响肠道钙吸收,刺激甲状旁腺代偿性增生及相关激素分泌有关[7]。若不及时控制病情,可诱发骨骼、神经、造血等多系统功能受损。针对CRF并SHPT患者,临床多采用保守及手术治疗,药物治疗为临床首选方案,常用药物包括钙敏感剂、维生素D类似物等,但该病进展迅速,且预后较差,单一用药效果欠佳,故临床多采用联合用药方案。

西那卡塞属拟钙剂,具有高生物活性,其药理作用是通过刺激甲状旁腺主细胞表面的钙敏感受体,模拟钙离子环境,增加其对钙离子的敏感度,继而抑制iPTH的合成及分泌,还可调节钙敏感受体,抑制钙离子调定点,进而改善血钙水平[8]。骨化三醇属维生素D3的重要活性代谢产物之一,其可直接作用于甲状旁腺,抑制甲状旁腺细胞增殖,降低激素的合成与分泌;此外该药物还可通过肠道促进钙吸收,继而改善机体血钙水平,同步反馈到甲状腺组织中,进而阻滞甲状腺素分泌[9-10]。本研究结果显示,联合用药组总有效率明显高于西那卡塞组,表明骨化三醇联合西那卡塞治疗CRF并SHPT可进一步提高疗效,其原因在于骨化三醇联合西那卡塞可以通过不同途径抑制iPTH的合成及分泌,同时有助于改善机体钙磷代谢紊乱,进而提高临床疗效。此外,治疗3个月后2组磷离子浓度及血清iPTH、TGF-α水平、NLRP3表达量明显低于治疗前,钙离子浓度明显高于治疗前,且联合用药组各指标优于西那卡塞组,表明骨化三醇联合西那卡塞治疗CRF并SHPT可改善相关血生化指标。吴晓凤[11]研究表明,研究组(骨化三醇联合西那卡塞治疗)总有效率明显高于西那卡塞组(单纯西那卡塞治疗),且研究组治疗后iPTH(304±27)pg/ml、磷离子(1.41±0.07)mmol/L,分别低于西那卡塞组的(341±35)pg/ml、(1.63±0.09)mmol/L;研究组治疗后钙离子(2.97±0.12)mmol/L,高于西那卡塞组的(2.23±0.10)mmol/L,本研究结果与之相似。此外,本研究还针对用药策略对NLRP3、TGF-α的影响进行研究,进一步明确药物作用机制。NLRP3是一种新型炎性体,参与肿瘤的发生发展。近年来有研究表明,炎性体是机体免疫及应激机制的重要防御成分,可激活炎性因子,导致细胞间质浸润,使肾小管出现慢性纤维化,继而导致慢性肾脏病[12]。TGF-α具有刺激静止性生长细胞增殖的功能,与细胞恶变及增殖存在相关性。CRF并SHPT患者的甲状旁腺出现增生特性,TGF-α水平明显增加,而骨化三醇联合西那卡塞治疗可通过改善TGF-α水平及NLRP3表达量而抑制病情进展。本研究结果还显示,2组ADR总发生率比较无差异,表明骨化三醇联合西那卡塞的安全性较高,不易增加ADR。

综上所述,骨化三醇联合西那卡塞治疗CRF并SHPT的临床疗效显著,可通过有效改善TGF-α水平、NLRP3表达量而抑制病情进展,改善钙磷代谢,且安全性较高。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突。