左氧氟沙星联合常规四联化疗方案治疗复治涂阳肺结核疗效及安全性的Meta分析

李晋,彭标,胡爱民,粟仲锐,雷明盛

作者单位: 416000 湖南省吉首市,吉首大学医学院(李晋、胡爱民)

410000 长沙市,南华大学附属长沙中心医院(彭标)

427000 湖南省张家界市人民医院(粟仲锐、雷明盛)

427000 湖南省张家界市,吉首大学张家界学院(雷明盛)

肺结核是目前临床上较为常见的呼吸道传染性疾病,临床常采用四联化疗方案治疗,但部分患者依从性较差,导致肺结核复发率升高。世界卫生组织发布的《2021年全球结核病报告》显示,中国已成为目前全球第二大结核病高负担国家,仅次于印度[1]。复治涂阳肺结核患者是肺结核不合理或不规则应用抗结核药治疗≥1个月的患者,包括初治失败和复发者。对于复治涂阳肺结核患者,常采用标准化疗方案分阶段进行治疗,但化疗药物较多,导致不良反应发生率增高。有临床工作者发现应用左氧氟沙星联合常规四联化疗方案治疗复治涂阳肺结核患者,效果较佳且不良反应发生率较低。基于此,本研究采用Meta分析方法,探究左氧氟沙星联合常规四联化疗方案治疗复治涂阳肺结核的疗效及安全性,以期为临床用药提供参考,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普网等中文数据库搜集关于左氧氟沙星联合常规化疗方案治疗复治涂阳肺结核的临床研究,时间限定为建库至2022年8月。检索关键词包括复治涂阳肺结核、左氧氟沙星、常规化疗方案等。

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准:(1)研究类型:随机对照试验;(2)研究对象:确诊为复治涂阳肺结核患者;(3)干预措施:对照组采用利福平+异烟肼+吡嗪酰胺+乙胺丁醇常规化疗方案,试验组在对照组基础上加用左氧氟沙星;(4)结局指标:总有效率、痰菌转阴率、空洞闭合率、病灶总吸收率、T淋巴细胞亚群、不良反应发生率。排除标准:(1)无法准确获取数据的文献;(2)研究方法、数据资料明显错误的文献;(3)未说明混杂因素的文献;(4)动物实验、综述、病例报道。

1.3 文献质量评价及数据提取 采用Cochrane评价法评价纳入文献的质量,评估结果衡量标准包括是否随机序列生成、分配隐藏、双盲、结果数据不完整,有无选择性结果报道及其他可能的偏差源。由2位研究者独立筛选文献、提取资料并进行文献质量评价,如有歧义可与第3位研究者商讨裁决,提取内容包括第一作者、发表年份、样本量、结局指标。

1.4 统计学方法 采用Stata MP 15及RevMan 5.3软件进行Meta分析。分类变量采用相对危险度(RR)及其95%可信区间(CI)表示,采用χ2检验分析各文献间统计学异质性,并采用I2评估异质性大小。以I2<50%且P>0.10为各文献间无统计学异质性,采用固定效应模型进行Meta分析;I2≥50%或P≤0.10为各文献间有统计学异质性,采用随机效应模型进行Meta分析,进一步考察拉贝图和星状图,去除对异质性影响较大的文献进行Meta分析,采用逐一剔除法进行敏感性分析;绘制漏斗图分析文献发表偏倚,采用Begg′s检验和Egger′s检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初步检索得到391篇文献,按文献纳入与排除标准最终纳入23篇[2-24]随机对照试验,共包含1 793例患者,文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价结果 17篇文献[2-4,6,8-10,13,16-24]采取了随机抽样法或随机数字表法,并说明了脱落情况;23篇文献[2-24]结果数据均完整,无选择性报告;3篇文献[5,12,15]未报告分配隐藏方法;22篇文献[2-6,8-24]未报告是否采用盲法。见表1、图2。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率:12篇文献[5,8,12-17,19-22]报告了复治涂阳肺结核患者总有效率,各文献间无统计学异质性(I2=0,P=0.836),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组总有效率高于对照组[RR=3.66,95%CI(2.78,4.82),P<0.05],见图3。

图3 对照组与试验组总有效率比较的森林图

2.3.2 痰菌转阴率:14篇文献[2-4,6,9-10,15,18-24]报告了复治涂阳肺结核患者治疗后的痰菌转阴率,各文献间无统计学异质性(I2=0,P=0.709),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组治疗后痰菌转阴率高于对照组[RR=1.33,95%CI(1.25,1.41),P<0.05],见图4。

图4 对照组与试验组治疗后痰菌转阴率比较的森林图

2.3.3 空洞闭合率:5篇文献[3-4,15,21,23]报告了复治涂阳肺结核患者治疗后的空洞闭合率,各文献间无统计学异质性(I2=0,P=0.630),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组治疗后空洞闭合率高于对照组[RR=1.50,95%CI(1.31,1.71),P<0.05],见图5。

图5 对照组与试验组治疗后空洞闭合率比较的森林图

2.3.4 病灶总吸收率:12篇文献[3-4,7,9-10,15,18-20,23-24]报告了复治涂阳肺结核患者治疗后的病灶总吸收率,各文献间无统计学异质性(I2=17.2%,P=0.275),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组治疗后病灶总吸收率高于对照组[RR=1.28,95%CI(1.21,1.36),P<0.05],见图6。

图6 对照组与试验组治疗后病灶总吸收率比较的森林图

2.3.5 T淋巴细胞亚群:3篇文献[4-6]报告了复治涂阳肺结核患者治疗后的外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+,因文献数量过少,且病例总数约为100例,故未针对该指标进行Meta分析。

2.3.6 不良反应发生率:18篇文献[2-5,7-9,11,14-23]报告了复治涂阳肺结核患者治疗期间不良反应发生率,各文献间有统计学异质性(I2=52.8%,P=0.005),采用随机效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组不良反应发生率低于对照组[RR=0.70,95%CI(0.58,0.85),P<0.05],见图7。进一步考察拉贝图和星状图,显示5篇文献[2,9,20,22-23]对异质性影响较大,剔除后13篇文献[3-5,7-8,11,14-19,21]间无统计学异质性(I2=28.3%,P=0.16),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组不良反应发生率低于对照组[RR=0.46,95%CI(0.34,0.60),P<0.05],见图8。敏感性分析结果显示采用逐一剔除各文献后,Meta分析合并效应量值变化不大,见图9。

图7 对照组与试验组不良反应发生率比较的森林图

图8 剔除文献后对照组与试验组不良反应发生率比较的森林图

图9 报告复治涂阳肺结核患者治疗期间不良反应发生率文献的敏感性分析

2.4 发表偏倚分析 针对纳入文献≥10篇的研究绘制漏斗图,结果显示,报告痰菌转阴率、病灶总吸收率的文献散点左右分布不均匀,提示可能存在发表偏倚;报告总有效率、不良反应发生率的文献散点左右分布均匀,提示发表偏倚可能性较小,见图10。报告痰菌转阴率的文献Begg′s检验结果显示,Z=1.97,P=0.049;Egger′s检验结果显示,t=3.70,P=0.003,提示可能存在发表偏倚;报告病灶总吸收率的文献Begg′s检验结果显示,Z=2.67,P=0.007;Egger′s检验结果显示,t=4.10,P=0.002,提示可能存在发表偏倚;报告总有效率、不良反应发生率的文献Begg′s检验和Egger′s检验所得P值均<0.05,提示发表偏倚可能性较小。

注:A为总有效率,B为痰菌转阴率,C为痰菌转阴率剪补法修正后,D为病灶总吸收率,E为病灶总吸收率剪补法修正后,F为不良反应发生率图10 报告总有效率、痰菌转阴率、病灶总吸收率、不良反应发生率的文献发表偏倚漏斗图

3 讨 论

近年来复治涂阳肺结核的发病率逐年上升,短程化疗实施不充分、患者依从性差、初治过程中出现并发症、对药物耐药等是导致该病的主要原因。与初治肺结核相比,复治肺结核治疗周期更长,复发率更高。临床对于复治涂阳肺结核的治疗,常采用常规四联疗法,但大量随机对照试验均表明,左氧氟沙星联合常规化疗方案治疗有着更好的疗效[2-24]。目前左氧氟沙星联合常规四联化疗方案的应用面临疗效和安全性证据不足的现状,本研究纳入了23篇文献,通过Meta分析法分析临床随机对照试验数据,为实际用药提供循证医学依据。

左氧氟沙星是临床中常用的抗菌药物,属于第三代氟喹诺酮类药物,也是二线抗结核药物。目前已被证实其可渗透至肺巨噬细胞中,抑制结核杆菌螺旋酶,同时可抑制DNA复制,导致DNA裂解,并且左氧氟沙星与一线抗结核药物具有协同作用,可杀灭结核杆菌,且不会引起交叉耐药[25]。该药物存着一定的不良反应,如影响骨骼发育,增加胎儿致畸率。此外,左氧氟沙星能通过血—脑脊液屏障,可以产生中枢神经症状,且老年人由于身体功能衰退,肝肾代谢能力下降,会增加不良反应发生率,所以本研究纳入文献患者排除了>80岁且<18岁、有神经系统疾病史的患者和妊娠期女性患者。

本研究Meta分析结果显示,试验组总发生率、痰菌阴转率、空洞闭合率及病灶总吸收率高于对照组,不良反应发生率低于对照组,但对于T淋巴细胞亚群水平,因纳入文献数量太少,未进行Meta分析,当前证据显示,在常规四联化疗方案基础上加用左氧氟沙星治疗复治涂阳肺结核具有较好的疗效和安全性。

本研究存在局限性:纳入文献盲法不清,结果可能存在偏倚;患者年龄、耐药情况不清;未纳入外文文献,导致结论可能存在偏倚。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突。