抗菌药物致白细胞减少76 例回顾性分析

刘泽清，李冬妹，李丹，吴敏江，薛梅

惠州市中心人民医院，广东 惠州 516001

白细胞是人体免疫系统的重要组成部分［1］，严重的白细胞减少与患者感染和死亡的风险呈正相关。药源性白细胞减少的发病率受药品种类影响较大，尤其是以抗肿瘤药及抗菌药物居多［2］。而抗菌药物所致白细胞减少发生较为隐匿，往往会被误认为感染性疾病的进展而加强抗感染力度，这不仅会加重患者经济负担、造成耐药菌的产生，甚至造成病情进一步恶化。近年来，关于抗菌药物致白细胞减少的文献多见于哌拉西林钠他唑巴坦钠、万古霉素、头孢曲松等病例报道［3-5］，而对抗菌药物引起白细胞减少病例缺乏整体研究。为此，通过回顾性调查研究，分析抗菌药物致白细胞减少的特征及规律，以期为早发现早处理提供参考，促进临床用药安全。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本数据来源于2018 年至2022 年惠州市中心人民医院成功报告至国家药品不良反应监测中心“白细胞减少”的不良反应（ADR）报告。

1.2 纳排标准

纳入标准：（1）患者使用抗菌药物过程中出现了白细胞减少（白细胞＜4.00×109/L）；（2）按照《药品不良反应报告和监测管理办法》中ADR 因果关系评价标准进行评价，抗菌药物与ADR 关系为肯定有关、很可能有关、可能有关。排除标准：（1）白细胞减少与抗菌药物的不良反应关联性评价为可能无关、待评价或者无法评价；（2）重复病例；（3）病例资料不完整；（4）合并血液系统疾病；（5）合并肿瘤放化疗治疗；（6）在疑似药物治疗过程中使用了对白细胞有影响的药物，如重组人粒细胞集落刺激因子等。

1.3 研究方法

重新查阅已纳入研究病例的病程记录及实验室报告单，按照统一制定的Excel 表格逐项填写相关信息并进行回顾性分析，包括：（1）患者基本情况，如年龄、性别等；（2）抗菌药物的使用情况，如疗程、合并用药等；（3）ADR 基本情况，如用药前后白细胞水平、合并症状、处理方法及转归等。

2 结果

2.1 抗菌药物致白细胞减少患者的人群特征

最终纳入符合标准且数据完整病例共76 例，其中男性患者52 例，占68.42%；女性24 例，占31.58%，男女比例为2.17∶1。年龄最小者1 月，年龄最大者94 岁，年龄（45.13±23.17）岁，其中18～64 岁年龄段报告例数最多，占65.79%。详见表1。

表1 抗菌药物相关白细胞减少患者的年龄与性别特征

2.2 ADR 分类及关联性评价

76 例抗菌药物相关白细胞减少的病例中，严重的ADR 共52 例（占68.42%）；抗菌药物与ADR 关联性评价中主要为很可能相关及可能相关，分别为45 例（占59.21%）、30 例（占39.47%）。详见表2。

表2 ADR分类与关联性评价

2.3 用药类别分布

76 例患者的用药共涉及9 个类别、16 个品种，其中β-内酰胺类酶抑制剂复合制剂最多（58.87%），包括哌拉西林钠他唑巴坦钠、哌拉西林钠舒巴坦钠及头孢哌酮钠舒巴坦钠；碳青霉烯类次之（20.51%），包括美罗培南及亚胺培南。详见表3。

表3 抗菌药物相关白细胞减少患者用药的类别和品种

2.4 ADR 诱导时间

抗菌药物致白细胞减少的患者中，34.21%病例发生在用药后的第2 周，4 d～21 d 白细胞减少的发生率约78.95%。见表4。

表4 药品不良反应诱导时间

2.5 白细胞减少程度及临床表现

76 例患者中，85.53%患者白细胞减少程度为1.01×109/L～3.00×109/L；86.84%患者并无合并其他临床症状，而约13.16%患者合并发热症状。详见表5。

表5 白细胞减少程度及临床表现

2.6 治疗措施及转归

抗菌药物诱导白细胞减少后，所有患者会立即停用可疑药物，其中44.74%患者未再行抗感染治疗，55.26%患者因抗感染需要而换用其他抗菌药物继续治疗。40.79%患者并未使用升白细胞药物，59.21%患者选择给予重组人粒细胞刺激因子、地榆升白片、利可君片对症治疗。80.49%患者白细胞减少情况在3 d 内好转，所有患者的白细胞水平在5 d内均得到不同程度恢复。详见表6。

表6 药品不良反应76例的处理措施、转归及好转时间

3 讨论

抗菌药物致白细胞减少病例集中发生在18 岁至64 岁的青中年人群，这可能与该年龄段人数多、用药机会大有关，与陈富超等［6］的研究结果一致。另外，研究［7］表明，在年轻患者中白细胞减少的发生率更高，并认为这可能与年轻患者免疫力更强，合并疾病较少，更易发生免疫性的白细胞减少有关。65 岁及以上人群发生率为21.05%，可能与老年人身体代谢机能下降、药物在体内的代谢速度变缓等因素有关。结合性别来看，男性病例明显多于女性，与朱雨等［2］研究结论一致，而方宝霞等［8］研究表明抗菌药物致白细胞减少的发生率并无明显性别差异。然而，性别对抗菌药物诱导白细胞减少的发生率是否有影响及其原因研究较少，有待进一步探究。

β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、碳青霉烯类、头孢菌素类、糖肽类、喹诺酮类等临床常用抗菌药物几乎均可诱导白细胞减少，以哌拉西林钠他唑巴坦钠为代表的β-内酰胺酶抑制剂复合制剂最为常见。随着国家分级诊疗政策的落地，我院收治感染病人多为中重度，且大部分患者合并基础疾病，在院外已经使用过抗菌药物，针对此类患者初始治疗临床更倾向选择β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，从而引起该类药物在临床广泛地使用，因此，白细胞减少的病例也更为多见。陈沈钰等［9］认为哌拉西林钠他唑巴坦钠引起白细胞减少的机制可能是：（1）药物对骨髓前体细胞直接产生毒性作用；（2）药物作为半抗原，与白细胞结合形成全抗原，刺激机体产生白细胞抗体，导致白细胞破坏或溶解。而在免疫介导的溶血性贫血和血小板减少症患者中，发现存在抗青霉素的IgG 抗体［10］，这种相关抗体通过免疫介导可直接损伤细胞，使白细胞减少。这也可能是哌拉西林作为青霉素类药物诱导的白细胞减少病例较其他类药物更多的原因。另外，李敏等［11］通过对1994—2013 年抗菌药物所致白细胞减少个案报道的回顾性研究表明，左氧氟沙星是最常导致白细胞减少的抗菌药物，与本研究结果存在差异的原因可能是研究数据的来源和时间的不同。

白细胞减少最快发生在抗菌药物使用1 d 后，最慢发生在用药后第30 天，在用药1～2 周内发生率最高。研究发现，不同抗菌药物诱导白细胞减少的潜伏期不同，例如哌拉西林钠他唑巴坦钠平均潜伏期为（16.12±6.31）d，而美罗培南则为（8.67±4.99）d。另外，Reichardt 等［12］研究分析发现，白细胞减少呈用药时间依赖性，以哌拉西林钠他唑巴坦为例，用药时间＞14.2 d 的白细胞减少发生率高于疗程为11.3 d。白细胞减少的严重程度依据《不良事件通用术语标准》（CTCAE V5.0）进行分级：1 级白细胞减少为（3.01～4.00）×109/L（轻度）；2 级白细胞减少为（2.01～3.00）×109/L（中度）；3 级白细胞减少为（1.01～2.00）×109/L（重度）；4 级白细胞减少为（0～1.00）×109/L（危重）。本研究中抗菌药物引起白细胞减少程度以中重度居多，最低值为0.4×109/L。药源性白细胞减少若不早发现早处理，白细胞可能会继续减少，诱发更严重感染，包括肺炎和败血症，甚至危及患者生命［2］。临床表现方面，大部分抗菌药物致白细胞减少的患者并无其他症状，少数病例合并发热、皮疹、腹泻、头晕和肝损伤等。方宝霞等［8］则认为白细胞减少症大多起病缓慢，症状轻微，患者一般会有不明原因的低热、头晕等非特异性表现，而这些表现可能是出现白细胞减少的前驱症状。

白细胞减少的处理措施选择与临床表现及减少程度有关，如程度较轻，停药或换药即可，白细胞水平可自行升高；如程度严重，在停药或换药的同时，进行升白细胞治疗，如利可君、地榆升白片等，还可使用地塞米松治疗［9,13］。当出现重度白细胞减少时，可皮下注射重组人粒细胞刺激因子进行治疗。患者预后好，所有患者白细胞可在5 d 内得到不同程度恢复。值得注意的是，通过对抗感染治疗疗效的重新评估，约44.74%患者在停药后却未继续行抗感染治疗，间接表明患者感染疾病可能早已得到有效控制。因此，在临床抗感染治疗过程中，临床医师/药师应动态评估抗感染疗效，实时调整治疗方案或者停药，避免过度使用抗菌药物引起白细胞减少等ADR。

综上所述，临床常见抗菌药物均可能导致白细胞减少，且主要发生在用药后3周内。若不及时发现，可能会加重患者病情，甚至危及生命。因此，临床医生在抗感染治疗过程中应定期监测血常规，若出现药源性白细胞减少，应根据严重程度及原发疾病给予停药、换药以及相应的升白细胞药物治疗等处理。另外，临床药师在日常工作中应重视药物治疗后安全性监测，对于药源性疾病，做到“早发现、早治疗”以确保药物使用的合理性。