钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂在心力衰竭治疗中的应用及机制研究进展

陆召月，曹桂秋，郭衍楷

1 新疆医科大学第五附属医院心血管内科，乌鲁木齐 830011；2 新疆医科大学第一附属医院心脏中心起搏电生理科

心力衰竭（HF）是一种由呼吸困难、踝关节水肿及乏力等主要症状组成的临床综合征，可伴或不伴颈静脉压升高、肺湿啰音及周围水肿等体征，其为各种心血管疾病的终末阶段［1］。有研究估计我国人口HF年龄标准化患病率和发病率分别为1.10%和275/10万人年，且患病率和发病率随年龄增加而升高［2］。在HF患者中有40%~50%的患者合并有慢性肾衰竭（CRF），由于心功能不全及肾功能不全，二者往往相互促进，所以这两种疾病并存会增加患者的住院率与死亡风险［3］。2021年欧洲心脏病学会发布的HF诊疗指南中将恩格列净和达格列净作为射血分数减少型心力衰竭（HFrEF）的Ⅰa类治疗药物，而美国心脏病学会、美国心脏学会和美国心力衰竭学会在2022年发布的心力衰竭管理指南中，将钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂作为射血分数轻度降低型心力衰竭（HFmrEF）和射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）患者的Ⅱa类治疗药物［1，4］。近年来，多项研究表明，SGLT-2抑制剂不但能控制血糖、降低HF患者的住院率及病死率，同时兼具肾脏保护作用，然而其使心肾获益的机制尚不明确。现就SGLT2抑制剂在HF治疗中的应用及机制研究进展综述如下。

1 SGLT2抑制剂在HF治疗中的应用

1.1 改善心功能 EMPA-REG试验［5］证实了恩格列净具有改善心血管症状的作用。该试验共纳入7 020例2型糖尿病（T2DM）合并心血管高危风险患者。恩格列净组在主要的心血管结局方面表现显著，与安慰剂相比，恩格列净组的心血管疾病死亡风险、全因死亡率和HF再住院的风险均明显降低。需要注意的是，由于试验纳入的观察对象仅为T2DM患者，故试验结论不能确定这种获益是否与更好的血糖控制有关。即使在非T2DM患者中，恩格列净是否也能发挥心血管保护作用有待证实。同样，对于其他类型的SGLT-2抑制剂是否也能改善心血管功能，需进一步研究。另外，DECLARE-TIMI58试验［6］评估了达格列净对T2DM患者的心血管保护作用，主要疗效结局是心血管不良事件（MACE）和心血管死亡或HF再住院的复合事件，在主要疗效分析中，达格列净未降低MACE发生率，然而确实降低了HF的再住院率。

为证实SGLT-2抑制剂在扩大试验群体和药物种类后的心血管保护作用，设计了CVD-REAL试验［7］，试验纳入的T2DM患者主要来自欧洲及美国，并涉及卡格列净、达格列净和恩格列净等多种SGLT-2抑制剂。结果显示SGLT-2抑制剂可明显降低HF的心血管死亡和再住院治疗率，且各地区之间无异质性。但需要注意的是，试验纳入的观察对象主要为欧洲及美国地区患者，具有一定局限性。为进一步评估使用SGLT-2抑制剂与其他降糖药物的心血管结局，CVD-REAL 2试验［8］纳入了来自亚太地区、中东和北美地区6个国家的具有心血管高风险的T2DM患者，共包括40多万例T2DM患者，试验结果显示，在使用SGLT-2抑制剂和其他降糖药物患者中，SGLT-2抑制剂组的全因死亡率或HF患者的住院治疗率明显低于其他降糖药物组，这一结果在不同地区的SGLT-2抑制剂组中均得到验证。合并相对风险为0.60（95%CI：0.47~0.76，P<0.001）。除此之外，其他方面的结果亦支持SGLT-2抑制剂的益处，如全因死亡率、HF住院率、心肌梗死风险和中风发生率等。此外，尽管试验中患者的特征和使用的SGLT-2抑制剂种类有所不同，但主要结局关联方向一致，且在多重敏感性分析中稳定，这些发现表明，SGLT-2抑制剂的心血管益处可能适用于更广泛的不同地区患者群体。

为进一步证明SGLT-2抑制剂在非T2DM患者中的心血管保护作用，DAPA-HF试验［9］纳入了左室射血分数（LVEF）≤40%合并或不合并T2DM的HF患者，试验首次证实在HFrEF患者中，无论是否患有T2DM，服用达格列净均可降低心血管原因导致HF恶化或死亡的风险，且NYHA Ⅱ级患者获益大于NYHA Ⅲ、Ⅳ级患者。在对涉及服用沙库巴曲缬沙坦基线分析时发现，服用沙库巴曲缬沙坦患者中，达格列净与安慰剂对主要结果的相对危险比为0.75（95%CI：0.50~1.13），而在未服用沙库巴曲缬沙坦的患者中为0.74（95%CI：0.65~0.86），这可能与长期服用沙库巴曲缬沙坦的患者HF更重、更复杂有关。而EMPEROR-Reduced试验［10］证实了SGLT-2抑制剂—恩格列净同样可对HFrEF患者产生心血管保护作用。在对上述两种试验进行比较时发现，虽然其在降低心血管不良事件发生率及降低HF患者住院率上的结局基本一致，但在全因死亡率上恩格列净组并未明显降低。

为说明SGLT-2抑制剂在治疗失代偿期HF方面的安全性及有效性，SOLOIST-WHF试验［11］对T2DM合并失代偿期HF患者使用索格列净的有效性和安全性进行了观察，主要终点为心血管原因死亡、住院治疗及HF紧急就诊造成的死亡总数，其中治疗组主要终点事件的发生率低于安慰剂组，且在不良反应事件发生率方面，如低血压、急性肾损伤方面治疗组并未高于安慰剂组，而腹泻及低血糖，治疗组则高于安慰剂组，说明索格列净在治疗HF失代偿期的安全性及有效性方面效果确切。

随着越来越多的随机对照试验进行，已有证据表明SGLT-2抑制剂对HFrEF患者具有心血管保护作用。为进一步了解SGLT-2抑制剂在LVEF>40%HF患者中的心血管保护作用，进行了EMPER‐OR-Preserved试验［12］及DELIVER试验［13］，这两项随机对照试验探讨了SGLT-2抑制剂对HFmrEF和HFpEF患者的治疗获益影响。EMPEROR-Preserved试验［12］纳入5 988例LVEF>40%、NYHA Ⅱ~Ⅳ级的HF患者，发现恩格列净对于LVEF在40%~50%和50%~60%的患者具有相似的心功能获益作用，但LVEF>65%时，减少HF住院风险的效果减弱。DELIVER试验［13］纳入6 263例LVEF>40%的HF患者，其主要观察指标是使用达格列净期间首次心血管死亡或HF恶化事件发生的时间。与EMPERORPreserved试验不同的是，DELIVER试验结果表明在LVEF≥60%的患者和LVEF<60%的患者中，SGLT-2抑制剂的总体疗效相似，提示SGLT-2抑制剂的获益可能扩展到更大的LVEF范围。此外，在EMPEROR-Preserved试验［12］中，恩格列净降低主要结局的益处在盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）使用者和MRA非使用者之间差异无统计学意义，而在MRA非使用患者中，恩格列净减少首次和复发性HF住院的效果更为明显。

1.2 改善肾功能 在糖尿病肾病（DKD）治疗中，强化降糖有助于延缓DKD的进展，而SGLT-2抑制剂可减少肾脏对葡萄糖重吸收，进而产生控制血糖的效果，有益于DKD。有学者担心SGLT-2抑制剂对肾脏功能产生不良影响，然而在对EMPA-REG试验［5］关于肾脏功能的次级目标进行分析时发现，恩格列净组相较于安慰剂组肾脏疾病进展较慢，且肾脏功能恶化发生率较低，但该试验指出恩格列净或许不能有效预防蛋白尿的发生，并且在后续治疗中进一步评估恩格列净组的估计肾小球滤过率（ eGFR）变化较安慰剂组下降幅度小，但在使用恩格列净的前4周，患者eGFR短期内下降，之后在长期给药期间（从第4周到治疗的最后1周），恩格列净组eGFR下降趋势相较于安慰剂组eGFR下降趋势缓慢，恩格列净组与安慰剂组相比差异有统计学意义。该分析发现，与安慰剂相比，在高心血管风险的T2DM患者中，与标准护理相比，恩格列净使用与肾脏疾病进展缓慢和临床相关肾脏事件发生率较低有关［14］。

CREDENCE试验［15］为首个评价SGLT-2抑制剂对T2DM合并慢性肾脏疾病（CKD）患者的以肾脏获益为终点的随机对照试验，共纳入4 401例T2DM合并CKD患者，且所有患者的肾小球滤过率（GFR）估计范围为30~90 mL/（min•1.73 m²），试验结果显示卡格列净组发生终末期肾病、血清肌酐水平加倍及肾性或心血管性死亡的主要复合结局事件发生率显著低于安慰剂组，且卡格列净组还具有较低的心血管死亡、心肌梗死、卒中和HF住院率，并且患者在使用卡格列净第26周时有降低蛋白尿的可能，且与原发性肾脏病转归及心血管不良事件的发生风险呈独立关系。但在DIAMOND试验［16］中发现，非T2DM合并CKD患者使用达格列净治疗6周并不能降低蛋白尿，考虑与其试验样本量较小，且观察时间较短有关，并且主要观察结果蛋白尿并不能完全反映达格列净对肾脏是否具有保护作用，或许在非T2DM蛋白尿患者中达格列净需更长时间才能发挥出抗蛋白尿作用。与恩格列净一样，试验发现在使用达格列净的前6周内测量肾小球滤过率（ mGFR）发生下降，第6周时，达格列净组的mGFR减少6.3 mL/（min•1.73 m2），安慰剂组mGFR则增加0.3 mL/（min•1.73 m2），达格列净组与安慰剂组的平均mGFR基线变化差异为-6.6 mL/（min•1.73 m²），二者比较差异有统计学意义（P<0.01）。然而停药第6周后，达格列净组与安慰剂的mGFR基线值差异无统计学意义，说明早期达格列净降低mGFR属于可逆性变化。

CVD-REAL 3试验旨在评价SGLT-2抑制剂对肾脏功能获益能否推广到临床。试验纳入多个国家地区使用SGLT-2抑制剂及其他降糖药物的患者，比较二者之间eGFR的下降率，结果发现在使用SGLT-2抑制剂第1个月，患者eGFR下降幅度较大，但之后相较于使用其他降糖药物的患者而言，使用SGLT-2抑制剂的患者eGFR逐渐回升，并且比较二者的复合肾脏结局时发现，使用SGLT-2抑制剂患者较使用其他降糖药物患者复合肾脏风险发生率明显减少，且多个国家地区一致［17］。或许SGLT-2抑制剂对肾脏功能的益处在很大程度上可推广到临床实践中。

DAPA-CKD试验［18］评估达格列净对患有CKD且伴或不伴有T2DM患者的影响，在观察主要结局（GFR下降至少50%、终末期肾病及心血管或肾脏疾病死亡）时发现，达格列净组相较于安慰剂组复合风险比为0.56（95%CI：0.45~0.68，P<0.001），进一步说明SGLT-2抑制剂对肾脏具有保护作用，且相较于以往SGLT-2抑制剂对肾脏影响的试验而言，DAPA-CKD试验纳入患者中有14.5%的患者的eGFR低于30 mL/（min•1.73 m²），说明或许SGLT-2抑制剂的肾脏保护作用可扩展到更广泛的CKD群体。在对DAPA-CKD试验就改善全球肾脏病预后（KDIGO）风险类别进行事后分析时发现，无论KDIGO风险类别如何，SGLT-2抑制剂的相对作用一致，并且在KDIGO高危组及很高危组中，达格列净的肾脏保护作用更明显，eGFR<30 mL/（min•1.73 m²）分类中，达格列净的肾脏保护作用在非T2DM组更明显［19］。

EMPA-KIDEY试验［20］旨在研究有肾脏疾病进展风险的患者中，恩格列净对预防肾脏疾病进展或心血管死亡方面的作用，试验纳入对象的eGFR均在20~90 mL/（min•1.73 m²），其中34.5%的患者eGFR<30 mL/（min•1.73 m2），在肾脏疾病进展或心血管疾病死亡的主要结局观察中，治疗组相较于对照组危险比0.72（95%CI：0.64~0.82；P<0.001）；在主要结果次要结局中，治疗组相较于对照组因任何原因死亡风险显著降低；并且在肾脏疾病进展方面和终末期肾病或心血管原因死亡方面，治疗组相较于对照组显著降低；在eGFR<30 mL/（min•1.73 m2）亚组的肾脏疾病进展或心血管疾病死亡方面分析中，治疗组与对照组的危险比为0.73（95%CI：0.62~0.86，P<0.05）。

2 SGLT-2抑制剂治疗HF的机制

当患有HF时，因中心静脉压升高、心输出量减少、RAAS激活和氧化应激等原因，随时间推移，患者本身会逐渐出现肾功能损害，且此时两种损害将会互相促进彼此发生、发展，即肾脏损伤导致贫血、代谢异常和容量过载，加重心脏损伤，而心脏继续损伤可导致血流动力学变化，继续加重肾损伤［21］。所以在进行HF治疗时，肾脏的积极管理必不可少。SGLT-2抑制剂的使用在一定程度上能改善此问题，其本身有着利尿排钠、减重、降压、改善代谢、改善炎症及抑制交感神经等功能。

2.1 利尿降压 在HF患者中，由于心脏泵功能的下降，导致体液潴留，进一步加重心脏及肾脏功能的损害，SGLT-2抑制剂因抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，从而升高肾小管葡萄糖浓度产生渗透性利尿作用，并减轻体液潴留，并在一定程度上存在降压作用。研究发现，恩格列净能产生明显的利尿作用，尤其是与袢利尿剂联合时，能明显改善血容量，并且未观察到神经激素的激活［22］。此外，就其降压方面而言，研究发现，在使用达格列净后治疗组的收缩压较安慰剂组显著降低，达格列净组抑制了血管紧张素，说明在降低血压方面，SGLT-2抑制剂的利尿作用并不是唯一机制，可能涉及影响交感神经活性的机制［23］。

2.2 减重、改善脂质代谢 肥胖是心血管及肾脏疾病的危险因素之一。SGLT-2抑制剂的减重机制与其本身利尿作用丢失体液及排泄葡萄糖导致能量丢失有关。研究发现，与安慰剂组相比，使用5周达格列净后的T2DM患者的体质量发生明显下降，且使用达格列净后能增加机体的脂肪氧化，改善胰岛素敏感性，从而调整了机体代谢［24］。在糖尿病前期患者中，下丘脑会出现胰岛素抵抗，而在使用恩格列净治疗8周后能恢复下丘脑对胰岛素的敏感性，有助于全身的脂质代谢，然而治疗组与安慰剂组比较发现，体质量指数变化差异无统计学意义［25］，所以仅用SGLT-2抑制剂减重来解释心肾收益有所欠缺，在调节机体对脂质代谢方面SGLT-2抑制剂有重要作用。

2.3 降低尿酸 高尿酸与HF患者及CKD患者预后密切相关。SGLT-2抑制剂减少肾小管对葡萄糖重吸收，升高尿酸在肾小管细胞顶膜上的交换水平，更多的尿酸从血液释放到尿液中，最终降低血清尿酸水平［26］。在一项关于SGLT-2抑制剂降低T2DM尿酸的荟萃分析中指出，SGLT-2抑制剂能显著降低T2DM患者的尿酸水平［27］。虽然在关于SGLT-2抑制剂改善HF的随机对照试验中，对尿酸水平进行了观察，但目前单纯研究关于SGLT-2抑制剂降低HF患者或CKD患者尿酸水平的随机对照试验较少。

2.4 改善炎症及抑制氧化应激 炎症及氧化应激在心肾疾病发生、发展中发挥重要作用。研究发现，达格列净能明显降低白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等促炎细胞因子水平，提高血管内皮细胞活力，并且达格列净可增加沉默信息调节因子2相关酶1（SIRT1）及过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α表达，说明达格列净激活AMPK/SIRT1轴是改善炎症反应、减少氧化应激的一个重要途径［28］。虽然SGLT-2抑制剂能改善炎症、减轻氧化应激，但这种机制可能是由于抑制了SGLT-2所产生的代谢反应，从而间接发挥改善炎症、抑制氧化应激作用。

2.5 抑制交感神经 交感神经的活动会加剧心肾损伤，且其在氧化应激中扮演重要角色。SHIMIZU等［29］研究发现，恩格列净可有效抑制急性心肌梗死及T2DM患者的交感神经活动，且无明显不良事件发生。在对恩格列净对T2DM合并或不合并HF患者的肌肉交感神经活动（MSNA）影响的试验观察中发现，SGLT-2抑制剂的保护心脏作用部分可归因于改善交感神经活动［30］。

综上所述，SGLT-2抑制剂早期被用于治疗糖尿病患者，但随着研究的深入，其本身所带来的益处远不止控制血糖。目前SGLT-2抑制剂已成为HF药物治疗的重要一环，SGLT-2抑制剂对于肾脏的保护作用值得关注，对于SGLT-2抑制剂影响肾脏疾病的随机对照试验较少，SGLT-2抑制剂或许在肾脏保护方面有重要作用，需不断挖掘并探求SGLT-2抑制剂的作用机制。