新型脂肪因子与糖尿病肾脏疾病发生发展关系的研究进展

高荣荣，刘高虹

山西医科大学第五临床医学院（山西省人民医院）肾内科，太原 030000

据统计，2021年全球糖尿病患病率约为10.5%，到2045年将上升至12%［1］。其中30%~40%的糖尿病患者可发展为DKD。DKD是糖尿病常见的微血管并发症，已成为我国终末期肾脏病（ESRD）的第二大病因［2］。DKD的发病机制主要涉及糖脂代谢异常、炎症反应、氧化应激、胰岛素抵抗等方面。脂肪组织不仅是一个储能器官，还是一个功能复杂的内分泌器官。脂肪组织可分泌多种生物活性肽、免疫分子及炎症介质，这些统称为脂肪因子，如瘦素、脂联素、白细胞介素-6（IL-6）等。脂肪因子除与肥胖有关外，还与糖尿病、代谢综合征、慢性肾脏病等疾病相关。近年来越来越多新型脂肪因子被发现，如Nesfatin、趋化素、鸢尾素、白脂素等。现就几种新型脂肪因子与DKD发生发展关系的研究进展作一综述。

1 Nesfatin与DKD

Nesfatin是2006年发现的一种厌食神经肽，主要是由核联蛋白（NUCB2）裂解产生，有Nesfatin-1、Nesfatin-2、Nesfatin-3三种形式，其中发挥多种生理作用且被广泛研究的是Nesfatin-1。Nesfatin-1主要分布于下丘脑中，在外周器官（胃、内脏脂肪组织、肾脏及胰腺等）中亦可有一定表达［3］。

外源性Nesfatin-1可直接作用于小鼠胰岛β细胞，增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌。YANG等［4］发现，胰岛β细胞可产生内源性Nesfatin-1增强胰岛素分泌，表明其具有降糖潜力。研究表明，Nesfatin-1可通过减少肝细胞中脂肪生成相关基因表达，增加β氧化相关基因表达抑制脂肪生成，减少脂质堆积；Nesfatin-1主要通过Akt激酶（Akt）/腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）/反应结合蛋白转录共激活因子（TORC2）、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等信号通路调节脂质代谢［5］。RAVUSSIN等［6］研究发现，NUCB2缺乏会增加核因子κB（NF-κB）依赖的巨噬细胞炎症因子如白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、巨噬细胞炎性蛋白-1α（MIP-1α）表达，导致肥胖患者中的代谢性炎症和胰岛素抵抗。MENG等［7］建立体外炎症模型发现，Nesfatin-1可显著降低游离脂肪酸诱导的内皮细胞炎症反应中NF-κB p65表达，减少IL-6、TNF-α等炎症因子产生，证实Nesfatin-1可通过生长因子独立转录阻遏因子-1（GFI-1）/NF-κB信号通路对心血管疾病发挥保护作用。XU等［3］发现，Nesfatin-1可通过降低乳酸脱氢酶、丙二醛水平，提高超氧化物歧化酶、过氧化氢酶及谷胱甘肽水平，抑制活性氧（ROS）过量产生，维持氧化/抗氧化系统平衡，从而发挥抗氧化作用，因此外源性补充Nesfatin-1可能成为延缓DKD发展的潜在策略。SUN等［8］通过培养高糖诱导的视网膜上皮细胞发现，Nesfatin-1可通过抑制NF-κB/NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症信号通路发挥抗炎作用，增强细胞活力。由此可见，Nesfatin-1可能通过调节糖脂代谢、抑制炎症及氧化反应、增加胰岛素敏感性对抗肥胖、T2DM等疾病的发生发展。IRANNEJAD等［9］研究发现，早期DKD患者外周Nes‐fatin-1水平升高，结合双变量分析显示，Nesfatin-1与尿白蛋白/肌酐（UACR）、血肌酐（Scr）、糖化血红蛋白（HbA1c）、尿酸呈正相关，调整混杂因素后循环Nesfatin-1是唯一与UACR相关的变量，结合Nesfa‐tin-1已知的调节糖脂代谢、抗炎及抗氧化等生理作用，推测Nesfatin-1升高继发于对DKD介导的代谢及炎症紊乱的防御机制激活。翟莎娜等［10］研究发现，临床DN组、早期DN组血清Nesfatin-1水平高于单纯T2DM组及健康对照组，差异有统计学意义；且Nesfa‐tin-1以1.49 mg/L为最佳截断值对DKD具有良好的诊断效能（灵敏度为87.76%，特异度为74.03%），提示其可作为DKD诊断的新型分子标志物。

可见，Nesfatin-1对DKD具有一定诊断价值，可通过调节糖脂代谢、对抗炎症及氧化反应、增加胰岛素敏感性来延缓DKD的发生发展。但目前Nesfatin-1对DKD具体保护作用的分子机制及靶向治疗仍需进一步探索。

2 Chemerin与DKD

Chemerin是一种由维甲酸受体应答者2基因编码的趋化因子，主要由白色脂肪分泌，亦可作为一种脂肪因子。目前已知趋化因子受体1（CMKLR1，又称ChemR23）、G蛋白偶联受体1（GPR1）、CC趋化因子受体样2（CCRL2）三种受体可与趋化素配体相结合，其中对ChemR23的研究最为广泛［11］。Chemerin水平升高与糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、炎症反应稳态的破坏相关，与肥胖、T2DM、DKD等疾病的发生发展相关。

在动物模型中发现，Chemerin及受体ChemR23、GPR1在胰岛β细胞中表达，可对胰岛素的分泌、敏感性及葡萄糖摄取发挥调节作用，其水平升高将影响糖脂代谢，产生胰岛素抵抗［11］。SHANG等［12］通过实验发现，DKD小鼠肾小球中Chemerin、ChemR23、转化生长因子-β1（TGF-β1）表达明显高于对照组，且ChemR23与TGF-β1呈正相关。利用LV3-shRNA敲除db/db小鼠ChemR23受体可减轻其肾损害及炎症反应；体外细胞培养研究发现，Chemerin/ChemR23可通过p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信号通路在DKD上皮损伤和炎症反应中起关键作用。NEVES等［13］使用CCX832（Chemr23拮抗剂）处理db/db小鼠，发现其使肾脏ROS生成减少，同时还发现肾脏中受损的核因子E2相关因子2（Nrf2）核易位部分被恢复。在db/db小鼠肾脏结构未发生病理变化时，CCX832可减弱组织中炎症因子IL-6、TNF-α表达。裴晓莎等［14］发现，伴有大量蛋白尿的T2DM患者血清中Chemerin水平升高，其与尿素氮（BUN）、Scr、总胆固醇（TC）水平呈正相关。金烁烁等［15］通过社区大样本研究进一步证实，T2DM患者体内循环Chemerin水平与估算肾小球滤过率（eGFR）负相关，与UACR正相关。

Chemerin可作为T2DM患者早期肾功能受损的潜在诊断标志物，可能通过影响糖脂代谢，增强胰岛素抵抗，促进炎症反应加速DKD发生发展。但目前针对Chemerin作为DKD靶向治疗的可行性仍需进一步研究。

3 Irisin与DKD

Irisin是一种新型肌动蛋白，当人体在运动状态下可激活肌肉中过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子1α（PGC-1α）的转录，促进Ⅲ型纤连蛋白结构域5（FNDC5）表达，最终导致Irisin从FNDC5的胞外区裂解出来。Irisin主要在肌肉、脂肪组织中表达，具有增加能量消耗、促进糖脂代谢、抑制胰岛素抵抗、抗炎等生理作用，与肥胖、糖尿病、DKD等疾病的发生相关［16］。

动物实验发现，肥胖小鼠中FNDC5的过表达使Irisin水平升高，通过MAPK或细胞外信号调节激酶（ERK）途径，促进线粒体解偶联蛋白（UCP1）的表达，刺激白色脂肪褐变，增加线粒体数量、增加耗氧量、促进能量消耗、减少脂质积累。还可通过环磷酸腺苷-蛋白激酶A-周脂滴激素敏感脂肪酶（cAMP-PKAHSL）途径上调甘油三酯脂肪酶（ATGL）、HSL表达，促进脂肪组织分解，减少糖异生［17］。ZHENG等［18］利用高脂饮食诱导小鼠并分离其胰岛细胞，通过蛋白质印迹实验发现，高脂饮食增强了胰岛素受体底物-1（IRS-1）和IRS-2的丝氨酸磷酸化，抑制了IRS-1和IRS-2正常酪氨酸磷酸化；同时，NF-κB信号通路中的关键蛋白IKKα/β的磷酸化随着小鼠胰岛细胞核NF-κB p65的升高而增加，其下游炎症因子如TNF-α、IL-1β和IL-6表达均增加；但Irisin可显著抑制IRS-1和IRS-2的丝氨酸磷酸化、消除NF-κB的部分激活、减弱以上炎症因子表达，提示Irisin可能通过抑制NF-κB信号通路发挥抗炎作用。SLATE-ROMANO等［19］对Irisin在代谢性疾病的抗炎作用进行了全面阐述，Irisin通过抑制Toll样受体4（TLR-4）/Nrf-2和AMPK途径调节NF-κB产生，减少下游炎症因子如NLRP3的产生，在肥胖、糖尿病等疾病的发生中发挥抗炎作用。一项临床荟萃分析评估Irisin与DKD之间关系发现，与正常蛋白尿的T2DM患者相比，微量蛋白尿和大量蛋白尿的T2DM患者血清中Irisin水平降低；且Irisin水平与eGFR呈正相关［20］。但MAGESWARI等［21］对86例T2DM患者进行研究，按是否合并肾病分组，发现DKD患者血清中Irisin水平高于单纯T2DM患者，且与UACR、eGFR呈负相关。按DKD分期分组发现，4期DKD患者血清中Irisin的水平高于3期DKD患者，提示Irisin高水平与DKD严重程度有关。

可见，Irisin可能通过调节T2DM患者胰岛素抵抗、糖脂代谢、炎症反应直接或间接对DKD发挥作用。但目前Irisin在DKD患者血清中水平的高低仍存在争议，对此有待进一步研究证实。

4 Asprosin与DKD

Asprosin是ROMERE等［22］在2016年对新生儿早衰综合征（NPS）进行研究时发现的一种禁食诱导的糖原蛋白激素，主要由白色脂肪分泌。

在禁食状态下，机体通过负反馈回路促进白色脂肪分泌Asprosin，其随着血液循环到达身体各个脏器如肝脏、大脑、胃、心肌、肾脏等，与相应受体结合发挥生理作用，从而维持血糖稳定。目前，已知的升糖途径有两条：①当Asprosin被运送到肝脏时，与肝细胞表面嗅觉受体734（OLFR734）结合，激活G蛋白-环腺苷酸-蛋白激酶A（G蛋白-cAMP-PKA）通路来调节肝脏葡萄糖的释放，从而升高血糖。②当Asprosin通过血脑屏障时，通过G-cAMP-PKA途径激活促食神经元（AgRP+）使食欲增加，从而升高血糖、增加体质量、影响糖脂代谢［23］。JUNG等［24］用Asprosin处理小鼠C2C12成肌细胞和离体比目鱼肌，发现内质网应激标志物如磷酸化内切核糖核酸酶肌醇需要酶1（p-IRE1）、真核细胞起始因子2α（eIF2α）等和炎症标志物如IL-6、磷酸化核因子κB抑制蛋白（p-IκB）、NF-κB表达均增加，证实Asprosin通过蛋白激酶Cδ（PKCδ）相关的内质网应激/炎症途径导致骨骼肌胰岛素抵抗。除此之外，Asprosin通过TLR-4/c-Jun氨基末端激酶（JNK）途径，促进炎症反应、增加ROS产生，导致胰岛β细胞功能障碍及凋亡，削弱胰岛素分泌，使机体糖代谢异常［25］。在链脲佐菌素（STZ）诱导的T2DM大鼠模型中，通过免疫组化技术首次检测到Asprosin表达；且与健康对照组相比，T2DM大鼠肾脏中Asprosin表达减少，考虑是机体针对早期高糖状态的保护性反馈，提示肾脏组织中Asprosin表达与糖代谢水平密切相关［26］。临床相关研究表明，糖尿病患者血清中高Asprosin水平与DKD发生发展密切相关［27］。GOODARZI等［28］发现，DKD患者血清中Asprosin水平明显高于健康组；进一步研究发现，在DKD患者中Asprosin水平与HbA1c、胰岛素、HOMA-IR、Scr、IL-6和TNF-α呈正相关，与eGFR呈负相关，发现其对DKD的发生具有较高的诊断效能（灵敏度80%，特异度82%）。可见，Asprosin参与的胰岛素抵抗、炎症反应及糖脂代谢与DKD的发生密切相关，针对Asprosin作为靶向治疗可能是未来延缓DKD患者肾功能恶化的有效途径，有待进一步研究。

综上所述，新型脂肪因子Nesfatin、Chemerin、Irisin、Asprosin与糖脂代谢、胰岛素抵抗、炎症反应及DKD的发生发展中有重要调节作用。未来可进一步研究它们对DKD具体作用的相关信号转导通路，为DKD的预防和治疗提供更多新的分子生物学靶点，为临床药物的开发提供新思路。