PXDN基因与肿瘤关系的研究进展

杨国源 综述 周宇 审校

1.广东医科大学，广东 湛江 524000；2.广东医科大学附属医院消化内科，广东 湛江 524000

PXDN基因(Peroxidasin)编码的蛋白属于血红素过氧化氢酶家族，含有多个功能结构域。近年来国内外学者研究发现，PXDN 基因及其蛋白与消化、泌尿生殖等多个系统肿瘤的发生、发展、生物学行为和预后有密切关系，现就其与肿瘤关系的研究进展综述如下：

1 PXDN基因的生物学特性及其功能

PXDN 基因位于人染色体2p25.3，其编码的蛋白是一种同源三聚体多结构域血红素过氧化物酶[1]，PXDN基因除含有过氧化物酶结构域之外，还含有细胞外基质(ECM)蛋白质共有的结构域，富含亮氨酸的重复结构域(LRR)以及血管性血友病因子C型结构域等[2-3]，在细胞外基质的形成及维持细胞外基质完整性过程中起重要作用[4-5]。

基底膜(basement membrane，ΒMS)是细胞外基质特化形成的网膜结构，位于几乎所有组织细胞层下，包括上皮细胞、内皮细胞和肌肉细胞，它可以为不同组织的细胞提供结构支持并传递调节信号[6-7]。胶原蛋白Ⅳ组装成片状网络是基底膜形成的基本机制[8]，而PXDN 可通过半胱氨酸介导蛋白质寡聚化成三聚体复合物，形成亚砜亚胺交联来稳定胶原蛋白Ⅳ网络[9-10]；另外，PXDN 在过氧化氢存在下对底物进行酶促氧化，并生成次卤酸[11]，在次卤酸的作用下形成共价硫磺酰胺键来交联胶原蛋白Ⅳ(ColⅣ)的C 端非胶原结构域，并以此来巩固细胞外基质[12-13]。以上研究均提示PXDN 可能在调控细胞外基质和基底膜的结构及功能方面具有重要作用。此外，PXDN 基因还可通过脂多糖与革兰氏阴性细菌相结合[14]，并借助过氧化物酶在体外催化产生次卤酸的特性杀死细菌，从而增强肺宿主防御[15-16]。另有研究表明，上皮细胞-间充质转化(EMT)过程能促进肿瘤细胞的侵袭和扩散，而Snail 家族转录抑制因子1 (snail family transcriptional repressor 1，SNAI1)可抑制PXDN 基因的表达及其调控的细胞外基质稳定性，进而参与EMT 过程[17]，提示PXDN可能在肿瘤的发生与发展中发挥重要作用。

2 PXDN基因与肿瘤关系研究

肿瘤的发生发展与环境、遗传、基因表达等因素相关。截止目前，国内外已有众多研究发现PXDN基因在泌尿生殖系统、消化系统等肿瘤组织中存在显著差异表达，并与上皮-间充质转化过程密切相关，在肿瘤的侵袭、增殖和迁移中发挥作用，并对肿瘤的发生、预后有一定的影响。

2.1 PXDN 基因与消化系统肿瘤 在胃癌中，Wu 等[18]利用COX 分析对包括PXDN基因在内的4 个抗氧化剂相关基因与胃癌患者生存率的相关性进行分析鉴别，发现PXDN基因和胃癌患者的总生存率显著相关，但不能作为独立的预测因子，不适宜作为胃癌早期诊断及治疗的靶点。Cai 等[19]也利用生物信息学工具对GSE6188、GSE13937 和GSE43732 等食管癌基因微阵列进行分析，发现hsa-miR-1 和hsa-miR-203是上述微阵列中的两个共同下调基因，而PXDN基因可作为hsa-miR-203 的靶向基因，PXDN 基因有望成为食管癌诊断的生物标志物。然而在肝癌和结肠癌中PXDN 基因的甲基化可能表现不同的作用。Holmila 等[20]应用靶向大规模平行半导体测序来评估血浆循环细胞DNA(cfDNA)中PXDN 基因的甲基化水平，并评估其作为两个分别来自法国和泰国的肝癌病例组和对照组中肝癌生物标记物的潜力，结果发现PXDN基因的甲基化水平在病例组与对照组之间无显著差异，表明PXDN基因并不能作为肝癌的生物标记物。另外，Su 等[21]使用Cox 回归模型和Kaplan-Meier分析评估PXDN基因甲基化作为结肠癌患者经过手术及放化疗预后的预测因子，包括无复发生存期(RFS)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，研究发现PXDN的甲基化水平与结肠癌患者预后的关系无统计学意义，表明PXDN基因甲基化状态和结肠癌患者预后无明显相关性。综上所述，PXDN基因及其甲基化在消化系统不同肿瘤中其临床意义可能不同。

2.2 PXDN 基因与泌尿生殖系统肿瘤 有研究发现，Snai1 的过度表达导致人类前列腺癌细胞中PXDN 基因的表达显著上调，提示PXDN 基因可能参与前列腺癌的发生、发展过程[22]。Dougan 等[23]也通过免疫组织化学方法分析PXDN 蛋白在前列腺癌组织中的表达，发现PXDN蛋白的表达随着前列腺癌的进展而增加，与此同时，PXDN 基因被敲除后，前列腺癌组织中的过氧化氢表达增加并激活相关氧化应激通路进而促进肿瘤细胞凋亡，由此推测PXDN基因与前列腺癌的进展密切相关，可能是一种潜在的生物标志物，可用于前列腺癌的靶向治疗。在膀胱癌中，Di等[24]从GEO数据集下载膀胱癌基因芯片GSE31684，并构建共表达网，利用分子复合物检测(MCODE)鉴定PXDN基因并通过TCGA数据集检查，结果显示，PXDN基因在膀胱癌中高表达，与患者预后不良及肿瘤分期相关。在宫颈癌中，转化生长因子β诱导PXDN 基因与锌指转录因子结合，使PXDN基因在参与上皮-间充质转化过程中表达量下调，说明PXDN基因参与宫颈癌的上皮-间充质转化过程。也有研究发现，PXDN 基因与卵巢癌也有关。Zheng等[25]研究发现，PXDN基因在卵巢癌组织和细胞中高表达，可通过调节PI3K/Akt通路的激活而在卵巢癌细胞的增殖、侵袭和迁移中发挥促进作用。另一研究发现，血红素加氧酶-1(HO-1)可调节绒毛膜癌的黏附、信号传导、转运和其他关键细胞功能，从而促进肿瘤细胞的生长和传播，而HO-1 的黏附促进作用取决于PXDN 基因在绒毛膜癌细胞中的表达。说明HO-1可能通过PXDN基因参与绒毛膜癌的发生、发展过程[26]。

2.3 PXDN基因与其他系统肿瘤 Shimomura等[27]对111 例口腔鳞状细胞癌患者的组织样本进行PXDN蛋白表达的免疫组织化学染色检测，结果发现，在111例组织中有42例检测到PXDN蛋白的胞浆表达，而在邻近的非癌口腔黏膜中，PXDN 蛋白的免疫染色呈阴性或极弱，有淋巴结转移的患者的PXDN蛋白的表达显著高于无淋巴结转移的患者，提示PXDN基因有可能成为口腔鳞状细胞癌进展的新预测指标。Jayachandran 等[28]发现在转染PXDNsiRNA 72 h 后，黑色素瘤细胞数量较前显著减少，同时PXDN基因和EMT标志物之间呈显著相关。表明PXDN 基因在黑色素瘤中高度表达，并能通过影响细胞的EMT过程来促进黑色素瘤细胞侵袭。也有研究发现，PXDN 基因在增殖性胶质母细胞瘤的微血管系统中显著性上调，提示PXDN 基因与增殖性胶质母细胞瘤的微血管病变有关[29]。另外，Sun等[30]借助细胞基因网络方法开发了由包括PXDN 基因在内的十二个基因组成的巨噬细胞相关基因网络，并验证其在胶质瘤进展及耐药性中的作用，研究发现上述巨噬细胞相关基因网络对胶质瘤患者靶向治疗的耐药性及其预后判断方面均有重要价值。

3 展望

PXDN 基因已被报道参与多种肿瘤的发生、发展。研究PXDN 基因在肿瘤发生、发展中的作用，分析PXDN基因与肿瘤临床病理特征的相互关系，探讨其在免疫治疗、联合化疗、靶向治疗等方案的选择有助于临床医师对肿瘤患者制定个体化综合治疗方案，对改善临床预后具有重要意义。PXDN 基因的研究为肿瘤的发病、诊断与治疗带来新的思路、线索。同时，目前对于PXDN基因与肿瘤的关系研究多在临床意义方面，在致癌机制方面，特别是与信号通路关系方面鲜有报道，这将是今后进一步研究的方向。