结直肠癌的三级预防研究进展

周骏马，王沙 综述 秦建平 审校

遵义医科大学附属医院全科医学科1、中医肛肠科2，贵州 遵义 563000

结直肠癌是世界第三大最常见的癌症，在欧洲排名第二[1]，预计到2030年，结肠直肠癌的全球医疗负担预计将增加60%，超过220 万新病例和110 万死亡[2]，是一个全球健康负担。据统计2015 年我国新发病例数约有37.6 万，死亡约19.1 万例[3]，在男性中，发病率排名第三；在女性中，发病率排名第二[4]。随着城市化进程和人口老龄化，未来中国结直肠癌发病率还将继续升高，结直肠癌防控形势十分严峻。三级预防减少结直肠癌的发病率以及死亡率意义远远大于结直肠癌的治疗，结直肠癌是可防、早期可治愈的癌症之一，本文旨在分析总结结直肠癌的预防现状，为结直肠癌的早期预防及治疗提供参考。

1 一级预防

尽管结直肠癌的病因不明确，大量的资料报道结直肠癌的发生不仅与年龄、家族史和遗传易感性等不可改变的风险因素相关，更与潜在可改变的因素密切相关，如吸烟[5]、过量饮酒[6]、超重或肥胖[6-7]、肠道菌群失调[8]、大量食用红肉和加工肉类[9]。无论是遗传性还是散发性结直肠癌，环境因素均是影响其发生和进展的重要因素，多数结直肠癌病例可以通过改变环境因素来预防。

1.1 不可改变的相关风险因素及其预防

1.1.1 家族遗传因素 结直肠癌家族史与结直肠癌发病风险增高息息相关[10]。2%～8%的结直肠癌病例是由遗传综合征引起，两种最常见易导致结直肠癌发展的遗传综合征是遗传性非息肉病性结直肠癌(Lynch综合征)以及家族性腺瘤性大肠息肉病(FAP)[11]。Lynch 综合征为常染色体显性遗传病，最新USMSTF指南建议有危险的个体(患者的一级亲属)或患有Lynch 综合征的个体，应在20～25 岁或＜25 岁诊断为结直肠癌的最小年龄之前2～5 岁开始每年进行一次肠镜检查[12]。FAP 是APC 基因胚系突变引起的常染色体显性遗传病，约占所有结直肠癌的1%，如果早期未进行治疗，几乎所有患者均会进展为结直肠癌，在FAP 的家族中，建议从10～11 岁起每1～2年行一次肠镜检查，若发现不典型增生，建议手术切除[13]。

1.1.2 年龄因素 由于90%的结直肠癌新发病例发生在50岁以上的人群中，年龄较大被认为是影响结直肠癌发病风险的最重要因素之一[14]，美国癌症协会(ACS)根据流行病学研究，建议从45 岁开始结直肠癌筛查[15]，我国结直肠癌人群发病率从40岁开始上升速度加快，50岁以上加快更为明显[16]。2019年中国早期结直肠癌筛查流程专家共识意见推荐筛查年龄：(1)人群筛查：50～75 岁人群，无论是否存在报警症状；(2)伺机筛查：无症状一般个体，参照人群筛查年龄范围，可酌情放宽；有症状特别是有结直肠肿瘤报警症状(如大便性状改变)的个体，不作年龄限制[17]。

1.2 可改变的相关风险因素及其预防

1.2.1 吸烟 吸烟是包括结直肠癌在内多种癌症的公认危险因素。研究结果表明，与不吸烟者相比，吸烟者患结直肠癌的风险增加了2～3倍，而且风险随着接触的剂量和时间的延长而增加[18]，烟雾中含有致癌物质，如芳香胺、亚硝胺、杂环胺和多环芳烃[19]，这些化合物经细胞色素p450系统代谢后，可导致结直肠癌中涉及KRAS 和ΒRAF 等基因产生异常DNA 和突变[20]，ΒRAF 基因突变在锯齿状结直肠肿瘤中尤其常见。全面实施有效烟草控制政策，并支持吸烟者戒烟，能减少结直肠癌的发病率和死亡率。

1.2.2 饮酒 长期大量饮酒发生结直肠癌的风险很高[21]。有报道：与不饮酒或偶尔饮酒相比，长期大量饮酒会增加结直肠癌风险(RR1.04，95%CI：1.01～1.06)，这种风险在男性中比女性高[22]。摄入的酒精通过体循环到达结肠细胞，并可能扩散到腔内，腔内乙醇被微生物的乙醇脱氢酶代谢成乙醛，乙醛引起黏膜损伤和再生细胞增殖[23]，由于结肠黏膜乙醛脱氢酶(ALDH)活性低，有毒的乙醛也进入肠上皮细胞并积累，细胞内乙醛可能通过引起DNA损伤和破坏细胞内叶酸促进结肠直肠癌的发生，叶酸是DNA合成和甲基化所必需的[24]。多国膳食指南中提出限酒对预防结直肠癌有积极的指导作用。

1.2.3 超重或肥胖 与正常体质量的人相比，超重或肥胖的男性和女性患结肠直肠癌的风险分别高出50%和20%。体质量每增加5 kg，患结直肠癌的风险增加约3%[25]。超重或肥胖人群的脂肪组织释放更多的因子(如瘦素、抵抗素、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-7和IL-8)，已知这些因子可抑制细胞凋亡，促进氧化应激，抑制免疫反应和降低IGF-1 轴的活性，并与癌症的发展和进展有关[26]。有规律的体育锻炼已被证明可以提高免疫系统功能，减少炎症，减轻压力，优化代谢率，帮助调节激素水平和预防超重或肥胖，有助于预防癌症的发生发展[27]。

1.2.4 肠道菌群失调 肠道菌群与消化道之间的相互作用对维持肠道内稳态起着重要作用，大量证据表明肠道菌群的不平衡在结直肠癌发病机制中起着重要作用，其致病的机理十分复杂，细菌失调的潜在致癌特性，通常与如遗传毒性和其他毒力因子、炎症、宿主防御调节、细菌衍生代谢、氧化应激和抗氧化防御调节有关[28]。有研究显示，益生菌(如乳酸杆菌，双歧杆菌)在结直肠癌预防和治疗中起着重要作用，不仅可以预防发病和延缓疾病进展，还可以减少抗癌药物应用后的副作用[29]。益生菌预防和治疗结直肠癌的潜在作用机制是改善肠道微生物群，产生抗癌和抗氧化代谢产物，减少肠道炎症及降低产生有害酶[30]，乳酸菌产生的胞外多糖(EPS)具有抗肿瘤特性[31]，在结直肠癌患者肠道生态系统中，乳酸杆菌的数量明显低于常人[32]。此外益生菌可缓解结直肠癌在放化疗中导致的肠道菌群失调，放化疗可使肠道优势菌群数目减少，潜在致病菌增加，加重肠道菌群紊乱[33]，多项研究证实了益生菌对放化疗后肠道微生态的保护作用，其通过调节肠道微生态环境，促进宿主细胞分泌抗氧化化合物或促进细胞内抗氧化系统的作用，有效调节放化疗后肠道炎症反应，是理想的放化疗保护剂[34]。有效提高肠道益生菌可以更好地维持肠道菌群的平衡，从而降低结直肠癌的发病率。

1.2.5 大量食用红肉及加工肉类 根据世界卫生组织(WHO)的定义，红肉是指畜肉包括猪、牛、羊等的肌肉、内脏及其加工制品。大量摄入红肉及加工肉类与结直肠癌之间存在明显的流行病学关联[35]。Mattiuzzi 等[36]研究显示，由红肉摄入导致的结直肠癌患者死亡率主要集中在75岁以下的人群中，而加工肉类导致的死亡率随着年龄的增长而增加。

1.3 药物预防 阿司匹林是非甾体抗炎药物，已被广泛证实其具有化学预防结直肠癌的潜力。在四项随机对照试验的个体数据元分析中，每日服用阿司匹林(75～300 mg)与结直肠癌发生的长期风险和死亡率呈负相关[37]，阿司匹林可能通过抑制环氧化酶2(COX2)发挥抗癌作用，在权衡消化道出血风险的情况下，它们的常规使用已显示出降低个体平均发病率和增加风险的能力，但距离其成为预防结直肠癌的确切药物还需要大量临床研究。

2 二级预防

结直肠癌的特性决定其采用适当筛查方法可以发现癌前病变或早期肿瘤，进而通过临床干预降低发病率及病死率。结直肠癌的筛查大致有三类：粪便检查、影像检查和内镜检查。虽然基于粪便的检查可以通过早期发现无症状的癌变而降低死亡率，但影像和内镜检查可以通过发现癌前病变从而进一步降低结直肠癌的发病率。

2.1 直肠指检 在我国，直肠癌的发病率远大于结肠癌，占60%，直肠指检在筛查过程中不应被忽略。直肠指检是诊断低位直肠癌最重要的体格检查，凡是遇到直肠刺激症状、大便性状改变等均应采用。60%～70%的直肠癌能在直肠指检时触及肿物。

2.2 粪便检查 大便隐血试验(FOΒT)是二级预防首选检查，通过筛查大便样本中是否有少量血液，表明是否存在癌前病变或癌症[38]，其具有无创、低廉、检测方便等优点。目前临床上常用的大便隐血试验主要有化学法和免疫法。化学法愈创木酯法(gFOΒT)在国内外被广泛应用，gFOΒT对结直肠癌的检测敏感度和特异度可分别达到12.9%～79.4%和6.7%～97.7%[39]。但gFOΒT 会受许多因素的影响(如食用红肉、动物内脏、铁剂等)，容易出现假阴性或假阳性结果。粪便免疫化学试验(FIT)比gFOΒT具有更大的特异性，FIT对癌症和腺瘤的敏感性均被证明优于gFOΒT[40]，FIT 检测结直肠癌的平均敏感性和特异性分别为79%和94%[41]。通过FOΒT 每年或两年一次的结直肠癌检测，对阳性检测结果进一步行结肠镜检查明确病因并做相应治疗，在降低结直肠癌发病率和死亡率的有效性已被证实，如英国的诺丁汉试验(Nottingham trial)和美国的明尼苏达(Minnesota trial)试验[42-43]。一般风险人群作为首推方案，每年一次。多靶点粪便FIT-DNA检测是FIT 联合粪便脱落细胞中DNA 突变检测的方法，多靶点粪便FIT-DNA诊断结直肠癌和进展性腺瘤的灵敏度分别为92%和42%[44]，多国已将多靶点粪便FIT-DNA检测纳入结直肠的筛查指南，但其价格较昂贵，操作较复杂，推荐每3年进行一次检查[45]。

2.3 影像学检查 计算层析结肠镜(CTC)，通过重建计算机断层扫描或磁共振图像提供结肠的二维和三维肠腔内图像[46]，随着CTC新技术的发展，在检测结直肠癌的敏感性和特异性方面正逐渐接近结肠镜。在一项Mate分析研究中，CTC的总体敏感性和特异性分别为66.8%和80.3%，均低于结肠镜检查的值[47]。CTC由于其无创性似乎更被患者接受；其肠道穿孔的风险非常低，且不需要在麻醉下进行。拒绝作肠镜和FIT检查的人群推荐每5年行一次CTC检查。

2.4 内镜检查

2.4.1 结肠胶囊内镜 结肠胶囊内镜(CCE)报道的CCE平均敏感性和特异性分别为86%和71%，欧洲胃肠内窥镜学会已将其作为结直肠癌的一种筛查方法[48]。与结肠镜检查相比，CCE可能更适合患者，但它更昂贵，缺乏切除、活检能力，且需要非常积极的肠道准备。拒绝作肠镜、乙状结肠镜、FIT、CTC、粪便DNA检测的人群推荐做CCE检查。

2.4.2 可屈性乙状结肠镜 通过可屈性乙状结肠镜(flexible sigmoidoscopy，FS)可大幅降低远端结肠和直肠的肿瘤发生率(及相关死亡率)[49]，相比传统结肠镜而言，可屈性乙状结肠镜无需进行肠道准备，无饮食限制，无镇静，可由非胃肠病医生或训练有素的护士执行[46]，但其对近端结肠病变的检出并不理想，与结肠镜检查相比缺乏敏感性[50]。拒绝作肠镜和FIT 检查的人群推荐每5～10 年行一次可屈性乙状结肠镜检查。

2.4.3 结肠镜 结肠镜检查是诊断结直肠癌最敏感和最特异的方法。结肠镜可以检查整个结直肠和小肠末端，可以进行活检，对取材进行组织病理学评估[51]。若能在筛查中早期发现息肉或癌前病变并切除，同时对于发现的早期癌，也可采取积极治疗，达到早发现、早治疗的目的，从而提高患者的生存质量以及降低病死率[46]，结肠镜检查尽管对结直肠癌的预防起着不可替代的作用，但其检查费用较高，且存在诸如肠穿孔、出血等风险；还需要镇静和广泛的肠道准备[52]，使得其依从性不高，筛查的连续性不强等[53]。

3 三级预防

三级预防可积极治疗结直肠癌，减少复发、延长生存期、提高生存质量。通过手术可切除病变部位，但手术无法对微小病灶、转移病灶进行彻底清除，术后极易引起复发，影响手术治疗效果[54]，化学治疗等辅助治疗可巩固手术治疗效果，减少肿瘤复发，提高患者生存率，因此手术联合化疗是当前治疗结直肠癌的常用方案[55]。部分不能耐受化疗者以及晚期结直肠癌患者，应积极采取以提高患者生活质量和人格尊严的姑息治疗，如对疼痛患者进行对症止痛；由于肿瘤或手术等治疗带来的不适引起患者产生焦虑、抑郁、恐惧等不良情绪，可能会导致患者睡眠错乱、厌食、神经性呕吐等不良反应[56]，应通过积极的心理治疗稳定患者情绪，提高适应能力[57]。部分患者存在饮食困难、食欲不振等表现，需酌情予以营养支持治疗，以满足其营养需求。

4 结语

经济发展及生活行为的改变等因素导致结直肠癌发病率和死亡率的增加。积极减少肥胖，增加体育活动，改善饮食结构，以及减少过量饮酒和吸烟等风险因素；积极临床干预不变的发病或死亡因素，对降低结直肠癌发病率和死亡率有重大影响。特别是通过粪便检查、影像检查和内镜检查等筛查，可以显著降低结直肠癌的发病率和死亡率，这是国内外学者所公认的，但在一级、二级预防方面具有强大但严重缺失的潜力。因此降低结直肠癌发病率和死亡率需要整个社会的共同努力，加大结直肠癌预防的科普宣传、健康教育，并促进全人群进行有针对性的筛查，以期达到降低结直肠癌患病率及死亡率的目的，促进人类健康。