非抗生素疗法治疗女性反复发作性尿路感染研究进展*

唐益文，王雄，周艳艳，谢佳琪，高瞻

1 北京中医药大学研究生院 北京 100029

2 中国中医科学院研究生院 北京 100027

3 中国中医科学院西苑医院 北京 100091

反复发作性尿路感染（recurrent urinary tract infections，rUTI）是一种女性常见疾病，主要包括尿频、尿急、尿痛、尿后滴沥不尽、排尿困难等症状，约60%的女性一生中将经历尿路感染，其中约有20%～40%的患者会经历再一次发作，这之中约25%～50%将经历多次复发。只要12个月内至少发生三次尿路感染，或在6个月内至少发生两次尿路感染即为rUTI[1]。该疾病往往由于病原菌引起感染，规范疗法为控制感染后应用抗生素，小剂量、长疗程的治疗。但随着抗生素药物的广泛长期使用，病原菌耐药几率增高，甚至产生耐药生物体，尿路感染复发次数增加，阴道和胃肠道的正常微生物群发生变化[2]。如何提高临床疗效的同时减少抗生素耐药性和不良反应成为临床亟待解决的问题，近年来，行为疗法、益生菌、蔓越莓、D-甘露糖、中医药等非抗生素研究日益增多，临床防治效果明确，不仅可减轻rUTI症状，亦可延缓rUTI复发时间，本文就近年来非抗生素疗法治疗女性rUTI的研究进展作出概述。

rUTI发病机制

尿路病原菌由尿路上皮细胞表面受体的黏附素介导，使病原菌菌毛与之结合，能够承受尿液动力负向流动，通过这种方式，尿路病原菌，如大肠埃希菌、肺炎克雷伯氏菌和金黄色葡萄球菌，可直接与膀胱上皮结合，生长繁殖，引发感染。当细菌主要是奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌和肠球菌时，附着在导管、肾结石上或物理障碍留在尿路，就会引发复杂的尿路感染。病原菌如果侵入膀胱细胞中，病原菌就会内化、繁殖并产生感染。研究表明[3]，尿路病原菌大肠杆菌可以侵入并生长在膀胱细胞内，形成细胞内细菌群落。临床将广谱抗生素作为首选药物，然而抗生素通过减少乳杆菌的定植来破坏保护性的阴道微生物环境，从而抑制阴道病原菌的上升和定植，但却破坏了宿主的免疫环境，并通过增加硝酸盐的可获得性促进大肠杆菌的增殖，造成尿路感染反复发作[4]。

非抗生素在rUTI中的应用

1 行为改变

1.1 增加饮水摄入 Ye Tian等[5]用大肠杆菌感染导尿管膀胱模型，并以不同流速和不同浓度人工尿液流过导尿管膀胱模型，分别评估导管堵塞时间、结痂形成和细菌生长速度，发现当人工尿液流速固定在1ml/min时，人工尿液浓度越高，导管相邻堵塞时间间隙明显缩短，细菌生长越快，稳定期细菌负荷量越高，导管上沉积的结痂就越重，换言之，稀释尿液可避免上述情况。Thomas M等[6]认为在日常液体摄入量基础上加饮1.5L水是预防绝经前妇女尿路感染复发的一种有效的抗菌素策略。Vyas等[7]对177名护士进行调查，结果显示受访者经常通过限制饮水量来调整自己排尿次数，包括憋尿等行为使排尿间隙时间延长，增加了尿路感染风险。AM Scot等[8]在对增加液体摄入量后患者UTI 复发率、抗菌药物使用次数和 UTI 症状进行系统评估，纳入8项研究，结果显示增加饮水量虽然没有减少抗菌药物的使用，但却降低了患者rUTI总体发生率。

结果表明，在身体其他状况允许的前提下，适当增加饮水摄入量是一种比较简单易行的有效方法。

1.2 性行为的影响 Moore等[9]发现女性在过去一周内发生性行为次数与患尿路感染相对风险指数成比例关系，与无性交对比，性交后患尿路感染风险更大。Saddam等[10]对既往患者研究发现，病例组和对照组的生殖器卫生习惯有显著差异，病例组性交前很少清洗生殖器、性交后很少15min内清洗生殖器、经常从后向前清洗生殖器、性交后很少15min内排空膀胱，还包括混用肥皂清洁生殖器。这些行为促进尿路病原菌进入尿道，进而进入膀胱，引发尿路感染，因此性行为前后的清洁行为对感染有一定的影响，提示在性生活前后一定的卫生和清洗方法，可以减少感染的发生。

此外，研究表明[11]，尿路感染的发生率和排尿后会阴卫生的方法有关，从后到前擦拭比从前到后擦拭患尿路感染的风险更大。

2 益生菌

益生菌具有与细胞黏附、避免尿道病原菌黏附和聚集、影响菌群组成和激活免疫系统等多种功能，同时促进细胞因子产生、IgA分泌、吞噬作用和抑制物质的产生，其中抑制物质包括乳酸杆菌。研究表明，乳酸菌的代谢副产物通过下调某些毒力因子的表达来干扰大肠杆菌的粘附，从而维持尿路环境稳定性[12]。对于健康女性而言，阴道是一个平衡的生态系统，随着保护性乳杆菌菌落的减少，阴道微生物系统变化，使得尿路感染风险增加[13]。

Koradia等[14]研究表明，服用益生菌联合蔓越莓26周后，女性尿路感染复发人数明显低于服用安慰剂组，与安慰剂组相比，试验组在多个次要指标显著改善，包括无尿路感染的受试者数量更多、首次出现尿路感染时间延缓更长、尿路感染持续时间更短、使用抗生素的受试者更少、抗生素治疗中位持续时间更短。Qin等[15]对6项随机对照研究进行系统分析，发现益生菌组尿路感染复发风险降低，支持乳酸菌制剂对尿路感染具有有益预防作用。不过，Wolff等[16]对绝经前正常女性进行随机对照试验，发现服用益生菌组女性尿液中从未检测到益生菌，在微生物系统多样性方面，和安慰剂组没有差异，结果表明对于健康年轻女性，口服益生菌并不影响U/L比值。此外，将乳酸菌粘附在导尿管表面，形成一层表面生物膜以此预防导尿管引起的尿路感染也是一种潜在的策略[17]。

益生菌通过改善机体免疫状况，调节尿路病原菌菌落，从而达到延缓尿路感染复发时间减轻尿路感染症状，能降低反复发作尿路感染风险，值得进一步探索。

3 植物制剂

3.1 蔓越莓 蔓越莓可有效防止病原菌在尿路中黏附，并通抑制细菌入侵的免疫反应炎性级联来减少尿路感染相关症状，降低女性尿路感染发生率和严重程度[18-19]。

Gbinigie等[20]将受试者分为三组，第1组使用一线抗生素作为对照组；第2组使用一线抗生素，同时服用蔓越莓胶囊7天；第3组先服用蔓越莓胶囊7天，再开始使用一线抗生素。与第1组相比，第2、3组使用抗生素疗程减少，参与者症状持续时间更长，但第2组平均症状负担减少，第3组恢复时间缩短。Babar等[21]发现与低剂量蔓越莓原花青素组相比，高剂量组尿路感染数量显著减少，两组之间有症状尿路感染数量减少了24%，无明显副作用。Jensen等[22]指出饮用蔓越莓汁的小鼠膀胱细菌数量明显减少，并且对蔓越莓汁有效成分如奎尼酸、苹果酸、莽草酸和柠檬酸进行组合分析，发现亦可降低膀胱细菌数量达到类似效果。此外，服用蔓越莓相关制品能延长盆腔术后和尿道造口术后尿路感染复发时间，降低复发尿路感染风险[23-25]。

蔓越莓胶囊是可明显延缓尿路感染复发时间，同时减少抗生素疗程的使用，在高剂量的使用下，效果愈好，一般建议与蜂胶合用，可促进吸收，增强功效。

3.2 D-甘露糖 D-甘露糖是一种容易在尿液中吸收和排泄的单糖，可以防止细菌黏附，特别是大肠杆菌与尿路上皮细胞的黏附。

Casado等[26]研究D-甘露糖联合蔓越莓等组成的食品补充剂治疗尿路感染复发的疗效和安全性，并与蔓越莓作对照组进行比较，6个月后，试验组尿路感染发生率为23.8%，对照组为45.1%。试验组尿路感染复发时间为94.7d，对照为78.81d。Lenger等[27]通过对各数据库检索D-甘露糖治疗rUTI文献进行疗效和安全性meta分析，纳入8项研究，结果显示使用D-甘露糖与安慰剂相比，尿路感染复发次数均显著降低，且很少发生副作用。

甘露糖单独或与多种膳食补充剂或乳酸菌联合应用对女性非抗菌药物预防或rUTI有潜在作用，但还缺乏大规模临床对照研究，以明确支持D-甘露糖在女性rUTI治疗中的作用[28]。

3.3 熊果苷 熊果苷为北美洲常见植物提取剂，目前临床应用治疗rUTI。Gágyo等[29]将398例急性非复杂性尿路感染女性随机分为两组，试验组连续5d服用熊果苷105mg，对照组服用一次磷霉素3g。结果显示：熊果苷组的抗生素疗程数比磷霉素组低63.6%；与对照组相比，熊果苷组的总症状负担比率为136.5%；此外，熊果苷组有8名女性发展为肾盂肾炎，而磷霉素组有2名女性发生肾盂肾炎；两组之间的不良事件相似。Moore等[30]发现熊果苷联合布洛芬使用效果更好。

鉴于临床症状负担较多，单用效果不佳，认为熊果苷暂不建议临床大规模使用[31]。

3.4 其他植物提取制剂 BNO2103以及BNO1045，是一种德国生产的1：1：1迷迭香叶、百里香和迷迭香根的混合物，目前临床用于治疗尿路感染。Nausch等[32]证明BNO2103可减轻大鼠实验性膀胱炎炎症和痛觉过敏，而BNO2103的单独成分也可减轻痛觉过敏，此外BNO2103还能减轻角叉菜胶诱导的前列腺炎大鼠的痛敏反应。Wagenlehner等[33]进行随机对照试验，试验组服用BNO1045，对照组服用磷霉素氨丁三醇。结果显示，试验组有效率83.5%；对照组有效率89.8%，两者症状严重程度和生活质量提高程度以及白细胞尿与菌尿发生率相当。

Vahlensieck等[34]对既往随机对照双盲试验数据分析，认为苦参、爪哇茶和黄花提取物的草药组合在缓解症状和预防抗生素使用方面优于安慰剂。因此，草药联合对症治疗代表了抗生素治疗的一种潜在的治疗选择。

目前各种植物制剂在临床治疗有效率对比上并无优势，但不可否认的是，该类植物制剂能显著减轻患者症状痛苦，仍有探索空间。

中医治疗

1 中药

rUTI病情迁延日久、病情复杂且各不相同，而中医强调辨病与辨证结合治疗、因人而异，对于治疗尿路感染具有明显的优势。目前，rUTI可分为膀胱湿热、气阴两虚、肝肾阴虚、脾肾两虚四个证型[35]，中医辨证治疗均取得良好效果。Liu等[36]用八正散治疗膀胱湿热证rUTI，结果显示，中药方剂八正散治疗女性膀胱湿热证rUTI具有良好效果。杨小琴等[37]用芪芍清淋方治疗气阴两虚证rUTI患者，发现中药组尿白细胞数明显下降，且中药组复发率为8.3%，对照组为25.0%，显示芪芍清淋方能有效改善气阴两虚型UTI患者指标，降低气阴两虚型女性rUTI的复发率。严安琪等[38]知柏地黄汤合八正散加减治疗肝肾阴虚证rUTI，结果显示，在中医证候疗效方面，治疗组明显优于对照组（P＜0.01）。侯泽冬等[39]运用补中益气汤加味治疗rUTI脾肾两虚型患者，发现治疗组和对照组的总有效率分别为88.2%和75.8%，差异具备统计学意义。此外，经过当代医家的不断裁古化新及临床运用总结，涌现出一大批具有卓越疗效的治法和方剂，黄雁等[40]运用益气养阴通淋方，以叶下珠、凤尾草为君，通因通用、兼顾脾胃，临床疗效较抗生素组大幅提高，中医症候积分、复发率均显著下降；龚学忠等[41]认为复发性尿路感染多因脾肾气阴两虚所致，但治疗时因兼顾“肝郁”“心火”、有无湿热夹瘀之痼，因此总结出泰淋方，益气滋阴清热，临床长期运用，疗效颇好。

在不断推陈出新的药物中，诸多中成药如三金片、宁泌泰胶囊等也显示出治疗rUTI良好的疗效，在辅助抗生素治疗时，能减少抗生素使用疗程，延缓rUTI复发时间。段印会[42]观察三金片联合抗生素治疗尿路感染患者效果，认为三金片组总有效率、中医症状评分优于对照组；尿白细胞减少均减少且差异具有统计学意义。王自强等[43]对宁泌泰胶囊进行系统评价，纳入17项研究，共1972例受试者，发现宁泌泰胶囊联合敏感抗生素或单用宁泌泰胶囊治疗可提高各种泌尿系感染患者的临床治愈率，联合抗生素较单用抗生素可加快急性肾盂肾炎症状消失，降低急性肾孟肾炎患者尿白细胞计数，且无不良反应出现。

中医辨证治疗rUTI效果良好，治疗方法因证而异，使得中药在减轻症状痛苦、提升治疗总有效率、延缓复发时间、减少抗生素使用疗程具有明显优势，且患者耐受性良好，宜在临床广泛推广。

2 针灸

针灸是治疗rUTI的有效方法，具有器具简单、操作简便、显效快、不良反应少等优点，临床广泛使用。

Qin等[44]通过对各数据库检索针灸治疗rUTI文献进行疗效和安全性meta分析，纳入5项随机对照试验，包含341名女性。结果显示，与抗生素相比，针灸可增加尿路感染治愈率；与假针灸或不治疗相比，针灸治疗在治疗后6个月内降低了尿路感染复发率，但由于缺乏详细报告，并且缺乏盲法，存在较高的偏差风险。

其他策略

绝经后女性阴道雌激素减少，阴道pH值升高，阴道微生物区系改变。局部使用阴道雌激素可促进阴道pH值的恢复，增强抗菌能力，从而抑制革兰氏阴性细菌的生长。Meister等[45]证明阴道外用雌激素可以作为预防和治疗绝经后女性发生尿路感染一种非抗生素方法。

预防方面来看，维生素D对尿路上皮有影响，具有抵抗细菌感染的免疫调节能力，对急性和复发性尿路感染都有积极的调节作用，特别是对育龄妇女，可以预防感染[46]。研究显示[47]，维生素D缺乏的妇女在怀孕期间患尿路感染的风险增加，并且维生素D亦是儿童尿路感染的独立危险因素[48]。目前维生素D已应用于临床预防治疗尿路感染。

此外，OM-89由18个选定的大肠杆菌菌株的冻干裂解物组成，可能通过增加淋巴细胞和巨噬细胞的活性来激发免疫调节作用[49]。Neto等[50]统计指出，试验组的尿路感染数量及复发的患者症状发作比对照组显著减少，且对抗生素治疗的需求明显降低。Leticia等[51]用取自泌尿系统标本培养的细菌悬液，使用苯酚灭活，稀释制作疫苗，进行临床实验结果显示感染人数几乎降至零，生活质量评分差异有统计学意义，安全性良好。研究表明[52]，大肠杆菌的不同表面成分是潜在的免疫原，可用于创造多价保护性疫苗，即自体尿路感染大肠杆菌裂解物有助于治疗和控制成人反复尿路感染。因疗效显著，OM-89已进入预防rUTI的国际指南[53]。

总结与展望

目前，抗生素治疗尿路感染为最普遍的方式，但非抗生素疗法发挥着愈加突出的作用。非抗生素替代疗法可用于尿路感染的绝大多数阶段，不仅可治疗复发性尿路感染症状、延长复发性尿路感染复发时间还能减少抗生素治疗带来的不良反应，预防尿路感染，显著提高患者的生活质量[54-56]。

在日常生活中，增加饮水摄入，性行为后使用正确的会阴清洗方法可有效避免引发尿路感染；发生尿路感染后，益生菌可以有效改变rUTI患者尿道菌群，起到治疗作用，但益生菌似乎对健康女性并没有预防作用；蔓越莓临床疗效有显著意义，目前已经被国际指南建议使用；熊果苷和其他植物提取剂亦可作为一个不错的选择替代抗生素的方法，但由于临床疗效和植物地域等问题，难以在国内推广使用；中医治疗rUTI具有优势，通过辨证论治，辨病与辨证结合，对证施方，疗效显著，此外中成药如三金片、宁泌泰胶囊等也显示出卓越的效果；针灸治疗rUTI亦取得不俗疗效，但目前缺乏大规模临床对照试验，难有具有说服力的证据支持；对于绝经后妇女，除上述方法外，阴道外用雌激素也是值得推荐的方法，如果是孕期妇女，补充维生素D是重要的预防治疗女性rUTI的手段；疫苗是目前临床新兴药物，可以防止或大幅减少抗生素的使用，虽现有证据支持良好，但未进入临床试验阶段，加上制备难度、价格等方面因素暂未大规模推广[49]。

综上所述，非抗生素疗法治疗rUTI的具有突出效果和特色，预治并行，在多方面起到治疗rUTI的效果，且成本低，可行性高，为治疗该病提供另一种思路和标准，可以更好的推广非抗生素疗法发展和在临床上的应用。