镇肝熄风汤治疗帕金森病的研究概况*

陈融清，蔡燕珊，董志强，庄邱颖，周芬结，谭文澜

1 广西中医药大学 广西南宁 530001

2 广西中医药大学附属瑞康医院 广西南宁 530001

帕金森病（Parkinson disease，PD），又名震颤麻痹，是一类中枢神经系统慢性退行性疾病，多好发于中老人，以运动迟缓、僵硬、静止性震颤和姿态功能障碍为主要特点[1]。流行病学研究表明，全球大约有1000多万人患有PD，且发病率逐年上升，对患者生活影响严重，以至危及生命[2]。目前临床上常用复方左旋多巴、金刚烷胺、多巴胺（DA）激动剂等来治疗PD，长期使用会增加较多不良反应风险，难以标本兼顾[3]。近年来的研究显示，临床上使用镇肝熄风汤在治疗PD提升疗效同时，还能降低不良反应风险、减缓疾病进展、弥补西药不足。笔者通过对近几年镇肝熄风汤相关文献整理，将其治疗PD的相关研究成果综述如下。

中医理论依据

帕金森病多属于中医“颤证”范畴，最早见于《黄帝内经》。颤证为本虚标实之证，以肝肾不足为本，风、火、痰、瘀为标[4]。《素问·至真要大论篇》云：“诸风掉眩，皆属于肝”说明震颤与肝的关系。《素问·脉要精微论篇》中“夫五藏者，身之强也……腰者，肾之府，转摇不能，肾将惫矣；膝者，筋之府，屈伸不能，行将偻附，筋将惫矣；骨者，髓之府，不能久立，行将振掉，骨将惫矣”是对PD肝肾不足的认识[5]。《医碥·颤振》：“颤，摇也：振，动也。亦风火摇撼之象，由水虚而然。风木盛则脾土虚，脾为四肢之本，四肢乃脾之末，故日风淫末疾”[6]。《丹溪心法》中云“湿土生痰，痰生热，热生风”。《灵枢·邪客》曰：“邪气恶血，固不得住留，住留则伤筋络骨节，机关不得屈伸，故拘挛也”，分别阐述风、火、痰、瘀与PD发病的关系[7]。而肝肾阴虚，肝风内动为PD主要病因病机。顾超等[8]通过大量文献整理，分析得出肝肾亏虚证为PD在中医中最常见的证型。郝文杰等[9]基于数据挖掘，分析得出治疗PD核心药物的主要功效为滋补肝肾、平肝熄风，与PD病因病机相符。何建成教授[10]根据“肝肾同源”的学术思想，提出滋补肝肾熄风在治疗PD有良好效果。

镇肝熄风汤记载于清代医家张锡纯所著《医学衷中参西录》，是治疗PD经典名方之一。由牛膝、白芍、生赭石、生龙骨、 生牡蛎、生龟板、玄参、天冬、茵陈、川楝子、麦芽、甘草组成。方中牛膝辛苦性寒，活血祛瘀，滋肝补肾；生赭石平肝镇逆；生龙骨、生牡蛎、生龟板、白芍，益阴潜阳，平肝熄风；玄参、天冬滋肾养阴；茵陈、川楝子、麦芽清泄肝阳，条达肝气郁结；甘草调和诸药。以上诸药合用，标本兼治，共奏镇肝熄风，滋阴潜阳之效[11-12]。有研究表明[13-14]镇肝熄风汤是治疗PD高频率方剂，且通过网络数据分析PD高频次中药得出核心处方为镇肝熄风汤。

作用机制

1 镇肝熄风汤中单味药物治疗帕金森病的作用机制

中药通过复杂的化学成分、多靶点、多环节、整体性共同作用来发挥药效。牛膝多肽为牛膝主要活性成分，可以抑制氧化应激状态，对多巴胺（DA）能神经元有保护作用[15]。白芍成分复杂，包含儿茶素、丹皮酚、芍药苷、芍药苷元、谷甾醇等，白芍中提取物可以减少小鼠MPTP（1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶）诱导，调节神经炎症因子，减少多巴胺神经元变性死亡[16-17]。生赭石含有丰富的Ca元素，可以抑制神经应激酶，具有镇静、抗痉的作用[18]。生龙骨、生牡蛎的提取物对氧化应激状态具有抑制作用[19]。生龟板可以增加PD模型大鼠的纹状体内的多巴胺含量，从而改善大鼠的旋转行为，通过调节骨形态发生蛋4表达，增加存活多巴胺能神经元数量和多巴胺的释放[20-21]。玄参为草本植物玄参的干燥根，化学成分主要含有环烯醚萜类、苯丙素类、有机酸类、挥发油以及黄酮类等，其中环烯醚萜类和苯丙素类主要的水解产物为阿魏酸和肉桂酸，对神经营养因子剥夺性损伤的去血清模型和特异性地损伤黑质多巴胺能神经元的鱼藤酮模型，具有神经细胞保护作用[22-23]。醇沉多糖是天冬重要组成，研究发现，醇沉多糖通过对肿瘤坏死因子-α（TNF-α），白介素-1β（IL-1β）和白介素-6（IL-6）细胞因子的刺激，抑制氧化应激和免疫反应能力，减少神经元变性[24]。茵陈最重要化学成分有香豆素类、黄酮类、有机酸类、挥发油类、萜类等，有抗氧化、清除自由基的功效，对神经系统调节和保护具有良好的作用[25]。川楝子中含有三萜、甾体、木脂素、有机酸、黄酮等各种有机化学成分，可以抑制细胞过度凋亡，防止多巴胺神经元丢失[26]。麦芽中有效成分麦芽纤维，具有调节肠道菌群作用[27]，通过改善肠道菌群，减少α-突触核蛋白的错误折叠，避免出现过量的黑质纹状体多巴胺能神经元缺失的现象[28]。甘草最主要生物活性甘草黄酮，通过对PD小鼠诱导MPTP和抑制小胶质细胞活化，从而抑制炎症反应，对多巴胺神经元起到保护效应[29]。

中药成分复杂，中药活性成分、治疗效果及其功效作用主要通过中药化学成分来阐明。镇肝熄风汤中各单味药体现出对多巴胺神经元的保护，从而起到治疗PD的作用。但目前尚未有相关文献通过网络药理学对镇肝熄风汤治疗PD有效靶点、有效活性成分和作用机制等相关研究。随着网络药理学的不断发展，今后不仅更加明确单味药物的药理分析，而且更有助于明确镇肝熄风汤治疗PD的作用机制。

2 镇肝熄风汤复方治疗帕金森病的作用机制

目前对PD的发病机制尚不十分清楚，目前公认的PD发病机制为氧化应激、兴奋毒性、神经炎症、蛋白质处理不当、线粒体功能障碍等方面导致黑质多巴神经元大量变性、丢失[30]。镇肝熄风汤的机理复杂，主要是通过在对抗氧化应激、抑制细胞凋亡、抑制蛋白质聚集等方面抗PD[31]。

2.1 抗氧化应激 PD发生的病理改变为各种原因引起黑质致密区多巴胺能神经元的大量死亡或者缺失。自身氧化应激产物过多堆积影响神经细胞元结构损伤坏死是引发PD的主要原因之一[32]。提升谷胱甘肽（GSH）含量[33]、醌氧化还原酶-1（NQO- 1）的表达[34]、酪氨酸羟化酶（TH）活性水平[35]等与PD发病息息相关。王晓丽等[36]通过观察镇肝熄风汤对肝阳上亢证模型大鼠脑组织（GSH）水平的影响发现，镇肝熄风汤可提高脑内氧化型谷胱甘肽（GSSG）的含量，升高谷氨酸半胱氨酸连接酶催化亚基（GCLc）含量并上调脑组织GCLc基因的表达而使脑内还原性GSH的水平能力增强起到减轻脑内氧化应激损伤，起到抗PD的作用。镇肝熄风汤可能是通过调节GSSG代谢通路影响脑内GSH水平[37]。荣华等[38]发现镇肝熄风汤可以改变脑组织 NQO- 1、TH活性水平，抑制自由基毒性产物，而减少脑组织氧化应激。

2.2 抑制细胞凋亡 细胞凋亡是PD发病的重要机制之一。PD的发病使得多巴胺神经元变性凋亡，而多巴胺神经细胞的凋亡会加速PD的发生和发展。而磷酸化水平与凋亡的发生有着密切的关系，活化丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（Akt）和失活磷酸化（GSK-3β）可抑制神经元的凋亡[39-40]。有学者[41]研究发现镇肝熄风汤可通过活化Akt和失活 GSK-3β，抑制肝阳上亢证大鼠中脑神经细胞凋亡，起到良好抗PD肝阳上亢证的作用。另外，镇肝熄风汤还可以下调PD模型小鼠脑黑质 BaxmRNA的表达，并上调Bcl-2和Bclxl mRNA的表达，从而抑制多巴胺神经元的凋亡，发挥对抗PD的效果[42]。

2.3 抑制蛋白质聚集 研究显示，α-synucleinmRNA是路易小体主要成分之一，α-SynmRNA的异常聚集、修饰、降解及错误折叠是PD的发生与发展过程中的主要参与者[43]。因此，PD患者神经元死亡和神经功能障碍是由于α-SynmRNA的纤维化及表达造成[44]。郭科东等[45]研究发现，镇肝熄风汤可以明显降低α-SynmRNA及蛋白表达，并能够改善PD小鼠运动功能障碍。镇肝熄风汤可能是通过下调α-SynmRNA表达来拮抗神经元细胞的损伤[46]。

临床应用研究

临床中，PD为缓慢进展性疾病，目前以复方左旋多巴、金刚烷胺、多巴胺（DA）激动剂等控制PD病情发展，需要长期服用药物治疗，但多数患者随着服药时间的增加，不仅疗效下降，而且医从性也会下降。服药期间可能会出现不良反应，包括头晕头痛、恶心呕吐、便秘、睡眠障碍、异动症状和“开-关”现象等，会对患者的生活质量产生负面影响[47]。左进红等[48]对相关数据统计和Meta分析发现，镇肝熄风汤联合常规西药治疗PD在有效率、安全性、UPDRS总评分均明显优于单用常规西药组，还可以减轻不良反应风险发生。通过对相关文献查阅，目前镇肝熄风汤的临床应用研究主要集中在增强西药疗效，减轻副作用、提高睡眠质量和改善自主神经症状等方面。

1 增强疗效，减轻毒副作用

在过去的几十年里，中草药由于其西方国家的许多情况下的有效性，在公众和医学界获得了更广泛和越来越多的接受。研究证据表明，中药具有潜力，可作为神经保护作用，减缓PD的进展[49]。而镇肝熄风汤联合西药在治疗PD增强西药疗效的同时，也更好的发挥中医和西医的优势，有助于改善PD症状，减少西药不良反应，延缓西医药效的时间及减少西药剂量使用。于振章[50]等选取肝肾阴虚型PD患者58例进行随机分配对照组和治疗组各34例，两组均予口服美多巴片，治疗组加用镇肝熄风汤加减（药物组成：怀牛膝 15 g，代赭石 20 g，生龙骨、生牡蛎各 30 g，龟 板10 g，白僵蚕 12 g，白芍 15 g，玄参 12 g，生麦芽 20 g，茵陈 20 g，天门冬 15 g，木瓜 20 g，甘草 6 g）治疗。经过12周的治疗，治疗组有效率明显优于对照组，而帕金森病评定量表 （UPDRSⅠ、Ⅱ、Ⅲ）评分、UPDRSⅣ毒副作用积分显著优于对照组，结果表明西药联合镇肝熄风汤明显提高治疗PD患者临床疗效，不仅降低西药的副作用，还减少西医药物用量。沈露[51]等选用PD患者共94例，分为多巴丝肼片治疗的对照组47例，多巴丝肼片加用镇肝熄风汤的治疗组47例。治疗3个月后结果对比，3个月后治疗组的临床有效率可达97.87%，治疗组的血清脑源性神经营养因子（BDNF）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、神经营养因子-3（NT-3）水平明显高于对照组，但老年颤证积分明显低于对照组，说明镇肝熄风汤结合多巴丝肼片治疗PD患者临床疗效比单用西药更好，并能明显改善患者体内血清NT-3、BDNF、IGF-1水平，安全性更高。

2 提高睡眠质量

PD患者普遍存在睡眠障碍的问题，也是PD患者抱怨的主要问题之一，随着疾病的进展频率增加[52]。多导睡眠描记学研究得出，与健康受试者相比，PD患者的总睡眠时间、睡眠效率和快速眼动睡眠障碍明显更少[53]。其中PD症状控制不好导致夜间睡眠抱怨和白天过度困倦、药物过量、焦虑和抑郁精神症状为引起睡眠障碍的主要原因[54]。有研究表明有60%～85%的PD患者存在睡眠困难现象，严重影响患者生活质量[55]。镇肝熄风汤具有改善PD患者睡眠质量的作用，更好的提升患者生活质量。翟青玲[56]通过对82例老年PD患者分为对照组和观察组的研究，对照组予多巴丝肼片治疗，观察组予多巴丝肼片结合镇肝熄风汤。进行治疗6个月后，观察组治疗后SCOPT-AUT评分、UPDRS评分明显低于对照组，而观察组治疗后的 PDSS评分明显高于对照组，结果表明镇肝熄风汤结合多巴丝肼片具有防治PD患者入睡困难的效果。雷玉娇等[57]总结李燕梅教授治疗PD的经验，认为柴胡疏肝散联合镇肝熄风汤加减对伴有睡眠障碍的PD患者有显著的治疗效果，并改善PD患者的震颤、僵硬等症状。

3 改善自主神经症状

在PD中最常见和最严重的非运动症状为自主神经功能障碍[58]。其患病率在14%～80%，有些症状甚至可发生在疾病的运动前期或早期，而有些症状则往往发生在疾病的晚期，给PD患者带来不少痛苦[59]。镇肝熄风汤可以改善患者自主神经功能及认知功能，减缓非运动症状的发生，减轻患者痛苦，延缓病情进展。李华兴等[60]将80例肝肾阴虚证PD患者用“双色球分配法”分为观察组和对照组，各组40例，对照组给予多巴丝肼片（美多芭）治疗，观察组给予多巴丝肼片联合镇肝熄风汤加减（药物组成：生赭石 30 g，怀牛膝 30 g，生龟板 15 g，生龙骨 15 g，生牡蛎 15 g，生杭芍 15 g，玄参 12 g，白僵蚕 12 g，天冬 12 g，木瓜12 g，茵陈 6 g，生麦芽 6 g，甘草 6 g，）治疗，治疗3个月。通过比较两组患者总有效率、中医证候积分变化、自主神经及认知功能改善情况。结果显示观察组总疗效率97.50%，明显高于单纯西药对照组（总疗效率75%），疗效显著；观察组中医证候积分、SCOPT-AUT评分明显比对照组低；观察组MoCA评分明显比对照组高；结论表明镇肝熄风汤联合西药有效改善PD患者自主神经功能及认知功能。李文杰等[61]选取辨证为肝肾不足型PD患者82例分为对照组和观察组，两组均予多巴丝肼片、盐酸多奈哌齐片等常规西医治疗，观组加用镇肝熄风汤加减治疗（根据不同证型选用不同加方）。对比治疗前后UPDRS、MMSE、MoCA的评分，结果表明镇肝熄风汤显著改善PD患者自主神经症状，对肝肾不足型PD患者减缓非运动症状的发生。

总结与展望

综上所述，镇肝熄风汤治疗PD疗效确切，能通过抗氧化应激、抑制细胞凋亡、抑制蛋白质聚集、神经保护等方面显著改善PD症状，减少患者痛苦，提升患者生活水平，缓解患者经济负担，并减轻不良反应发生率。目前为止，有学者在PD的临床应用研究及作用机制方面取得一定的成功果，但仍存在不足和可发展的之处，如下：①对镇肝熄风汤中药物有效成分的研究力度不足，缺少其药理机制、药物成分、药物疗效等方面的研究。②PD的发病机制复杂，关于研究镇肝熄风汤的作用机制单一，以氧化应激、细胞凋亡研究为主，涉及神经炎症和线粒体等机制的研究甚少，不能全面阐释镇肝熄风汤治疗PD的作用机制。③在临床及动物实验研究中，对中药的用法未能统一使用颗粒制剂，欠缺统一的药物制作标准。④临床研究仍存在样本量少、多中心、对照单一、文献数量少的问题。总之，镇肝熄风汤研究价值颇多，今后可从问题上着手，重点开展对镇肝熄风汤的药理机制，有效成分、药物疗效、制作标准对比及大样本、多靶点、多中心的相关试验研究，更好的运用及发扬这一经典名方，为今后中医药结合西医治疗PD提供可靠的理论依据。