急性主动脉夹层并发低氧血症的相关危险因素研究进展

罗伟康 综述 肖纯 审校

广州医科大学附属惠州医院心血管内科，广东 惠州 516000

主动脉夹层是心血管内科、心胸外科以及急诊科中常见的一种危重症疾病[1-2]。在全球范围内，美国报道中主动脉夹层发病率为(3~10)/10万，而在欧洲甚至更高，其中瑞典发病率高达16/10万[3]。而根据我国早2011年健康保险资料显示，中国急性主动脉夹层年发病率为2.8/10万，男性高于女性(3.7/10万vs 1.5/10万)[4]。我国另一项主动脉夹层注册研究显示，该类疾病患者平均年龄为51.8 岁，较欧美国家年轻10 岁左右[5]。由于肥胖、高血压人群发病率逐年升高，并且许多患者死亡原因尚未明确，这些统计数据可能还低估了主动脉夹层真实发病率和死亡率。我国北京安贞医院一项横断面研究显示，在接受急性Stanford A 型主动脉夹层(acute Stanford type A aortic dissection，AAD)手术的成人中，术前急性肺损伤(acute lung injury，ALI)的发生率为53.8%[6]。同时有资料显示，B型夹层住院期间并发低氧血症发生率高达47%[7]。低氧血症可引起患者重症监护室停留时间及总住院时间延长并同时显著增加住院费用，严重的低氧血症还会加重器官衰竭，引起不良预后。

1 急性主动脉夹层的诊断标准

主动脉夹层(aortic dissection，AD)是一种内膜破裂，导致血流进入中膜，可以累及整个主动脉长度和分支血管的疾病。AD是一系列急性主动脉综合征的一部分，其中包括穿透性主动脉溃疡和壁内血肿。这些综合征严重地危及患者生命，疾病之间可以转化及密切联系，具有相似的临床特征[8]。此类患者临床上常常以胸背痛、腹痛就诊，除上述症状外，临床上常常使用心脏相关标志物、D-二聚体等辅助诊断，再进一步完善主动脉CT血管造影检查则明确诊断。

2 低氧血症的诊断

氧合指数(oxygenation index，OI)是临床医生判断患者氧合情况和评价呼吸治疗效果的重要指标，其是通过动脉血氧分压(PaO2)除以吸入氧浓度(FiO2)所得来的。目前重症监护室对于ALI/ARDS (Acute respiratory distress syndrome)的诊断仍沿用1994 年欧美联席会议上提出的诊断标准：(l)急性起病；(2)氧合指数PaO2/FiO2≤200 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa) (无论呼气末正压的水平)；(3)正位X 线胸片显示双肺均有斑片状阴影；(4)肺动脉嵌顿压≤18 mmHg，或无左心房压力增高的临床证据。如PaO2/FiO2≤300 mmHg 且满足上述其他标准，则诊断为ALI。临床上，医师常常根据氧合指数来评估患者低氧血症的严重程度，PaO2/FiO2≤200 mmHg，排除通气功能障碍后，往往提示着患者存在换气功能障碍。

3 AAD并发低氧血症术前危险因素

3.1 肥胖

3.1.1 肥胖生理性改变 肥胖与大多数疾病密切相关，如代谢综合征、糖尿病、冠心病、睡眠呼吸暂停综合征、胰岛素抵抗和内皮功能障碍[9]等。肥胖患者中有不同程度的胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗引起高胰岛素血症，不仅与肾脏纳水潴留、交感神经系统活性亢进相关，还可调节血压血脂代谢，引起高血压高血脂，诱发主动脉夹层的发生。肥胖患者由于胸廓堆积大量脂肪组织，腹部脂肪对膈肌运动的限制，腹内压增加，导致此类患者胸廓弹性阻力增加、呼吸系统顺应性下降[10]，且研究发现肥胖与青年Stanford B型主动脉夹层的发病密切相关[11]。

3.1.2 肥胖患者相关炎症因子表达 肥胖组与非肥胖组相比，前者的各种炎症介质如IL-1β、TNF-α、IL-6、CRP和WBC的表达明显增加[12]。肥胖激活一种可以下调胰岛素受体在脂肪细胞中表达的非编码单链RNA 分子(miR-128)，这是Arcidiacono 等[13]提出的一种致病机制，即在脂肪细胞中胰岛素受体表达和胰岛素信号的减少，导致内脏脂肪特异性下调，脂肪细胞功能障碍而缺氧。在Engin 等[14]相关研究中，肥胖受试者表现出较低的脂肪组织耗氧量和血流，与瘦人相比，肥胖者的毛细血管密度和血管内皮生长因子分别低44%和58%。血管内皮生长因子的表达与缺氧诱导转录因子-1 蛋白共同参与缺氧诱发炎症反应。低氧会影响一系列的生物功能，如血管生成、细胞增殖、细胞凋亡、炎症反应和胰岛素抵抗等。

3.1.3 肥胖影响线粒体及脂肪组织功能 脂肪细胞的线粒体功能障碍与整体的脂肪含量有关，肥胖者与非肥胖的成年人相比，脂肪含量更高，脂肪细胞线粒体功能越容易受到影响而发生障碍。肥胖相关的缺氧还抑制了巨噬细胞从缺氧的脂肪组织中迁移。脂肪组织氧气供应的改变直接影响到巨噬细胞的极化，并对肥胖症中脂肪细胞因子的产生失调起作用。脂肪组织缺氧可能为肥胖症中白色脂肪组织的慢性炎症、巨噬细胞浸润、脂肪素减少、瘦素升高、脂肪细胞死亡、内质网应激和线粒体功能障碍提供分子机制[15]。李颖[16]等在主动脉夹层合并低氧血症Meta分析中提示高体质量指数(body mass index，BMI)是术前A 型主动脉夹层合并低氧血症当的独立危险因素。肥胖在主动脉夹层合并低氧血症的发生发展过程中可能是相当重要的影响因素。

3.2 实验室检查结果 主动脉夹层发生发展过程中，炎症因子释放激活瀑布式级联反应一直是主动脉夹层发生低氧血症的主流学说，但是具体完整参与和表达的炎症因子及其反应机制目前尚未完全阐释。国内相关研究显示，主动脉夹层的严重低氧血症组(PaO2/FiO2≤100 mmHg)中，BMI和术前白细胞的数值较高[17]。

3.2.1 术前C反应蛋白和IL-6 C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)是一种广为人知的肝脏合成的蛋白质，同时也是动脉粥样硬化和心血管疾病的直接致病促炎介质，对心血管疾病的发展和预后具有重要预测意义[18]。CRP 的合成和分泌受到白细胞介素6的刺激，IL-6(interleukin-6)是一种由巨噬细胞、内皮细胞和其他细胞释放的早期多效细胞因子，当局部正常组织结构经受创伤或疾病的损害时，这些细胞会被激活。在任何组织损伤事件发生后的6~72 h 内，血清CRP 水平会迅速而剧烈地变化10~100 倍。升高的血液中CRP 水平与活化炎症的发作和程度以及对组织损伤的急性期生化反应相关[19]。CRP 和白蛋白是AAD患者发生低氧血症的独立预测因素，入院时的血清CRP≥9.20 mg/L 可能是预测低氧血症发生的一个有价值和可靠的指标[20]。我国北京安贞医院一项涉及130 例A 型主动脉夹层单中心横断面临床研究中提示，IL-6 是术前ALI相关的独立因素[6]。Duan 等[21]对A型主动脉夹层低氧血症危险因素Logistic 回归分析显示，CRP和IL-6水平是独立的预测因素。

3.2.2 术前肝素结合蛋白 肝素结合蛋白作为持续的炎症和缺氧所引发的疾病加重和多器官损伤的潜在媒介，介导了毛细血管的高渗透性，与缺氧存在显著联系[22]，是器官功能衰竭的早期预测指标[23]。国内有报道肝素结合蛋白在主动夹层患者术前血标本中升高，并且其升高水平对患者住院预后有显著影响[24]。其相关机制可能是肝素结合蛋白通过连续激活FAK/PI3K/AKT途径和p38 MAPK/NF-kappa B轴诱导单核细胞趋化蛋白-1的表达[25]，诱导巨噬细胞往肺部迁移，并调节巨噬细胞的功能。肺泡巨噬细胞(alveolar macrophages，AM)死亡通过对肺部其他免疫细胞群的影响在肺部炎症的进展中发挥重要作用。

3.3 肺病理生理及分子生物改变

3.3.1 细胞程序性死亡 细胞死亡和组织炎症形成正反馈循环，最终导致炎症加剧和疾病发展[26]，这可能只是引起缺氧的途径。相关研究表明，在肺部炎症进展中，中性粒细胞在其他细胞类型的行为和功能方面发挥着重要作用[27]。中性粒细胞来源的氧化产物介导中性粒细胞与肺内皮细胞之间的相互作用，通过一系列信号和受体传导通路，促进经内皮细胞的中性粒细胞迁移到肺[28]。失血性休克激活的多形核中性粒细胞(polymorphonuclear neutrophils，PMN)与巨噬细胞相互作用可以影响炎症进展，其机制可能是激活AM中的Toll样受体-4 信号，从而上调信号受体表达并使AM 敏感性增加，进一步放大肺部炎症[29]。主动脉夹层发生发展时伴随激活中性粒细胞的剧烈增长，后者是否以氧化产物引起肺巨噬细胞迁移、表达和执行，引起肺部炎症反应进展，有待基础研究进一步确定。

3.3.2 肺泡巨噬细胞反应 另一方面，失血性休克(hemorrhagic shock，HS)激活的中性粒细胞通过还原型辅酶Ⅱ依赖的途径迁移到肺泡间隙以抵消AM自噬的抗炎作用，该途径引起一系列磷酸化、通道激活、炎症体激活，从而增加HS 后的肺部炎症[26]。同时，肝素结合蛋白激活能够诱导巨噬细胞向肺内迁移，而肺巨噬细胞可激活一系列通路，引发细胞焦亡、凋亡、自噬，引起肺部瀑布式级联反应。另外，肺牵张反射，如气管插管和高呼气末正压所致气压伤、手术及创伤，同样可引起AM 诱导的线粒体DNA (mitochondrial DNA，mt DNA)断裂，调控巨噬细胞死亡。创伤、呼吸机使用、手术创伤、意外车祸等通过一系列信号转导，诱导还原型辅酶、氧化酶激活和活性氧释放，激活核酸内切酶G，核酸内切酶G直接裂解mt DNA，引发巨噬细胞自噬，激活炎症反应，引起肺水肿。当然，夹层撕裂时假腔可以容纳一定的血液，虽这部分血液不足以引发HS 类似反应，但主动脉夹层撕裂累及肠系膜动脉、肾动脉、四肢动脉等周围循环障碍，导致周围组织内脏缺血，引起内脏、四肢及神经系统缺血类似HS效应。虽然夹层引起内脏供血障碍不像HS那样剧烈，但仍然可能具备有关类似的途径引起缺氧，而夹层及假腔也可能引起肺部牵张反射，与气压伤参与缺氧机制类似，相关机制有待进一步确认。因此，炎症因子一直是目前主动脉夹层术前低氧血症的主流学说。

3.4 分型及夹层撕裂范围 主动脉夹层主要按照Stanford分型的方法，其中A型夹层累及升主动脉，内膜破口常在升主动脉附近，包括DeBakey Ⅰ和Ⅱ型。B 型夹层仅限于降主动脉，内膜破口常在左锁骨下动脉开口以下，即DeBakey Ⅲ型。B 型夹层可逐步向主动脉撕裂向A型夹层转换。A型夹层可累及冠状动脉产生血栓引起心肌梗死，也可引起胸腔积液和心包积液，累及主动脉弓血管可出现脑血管灌注不足、短暂性脑缺血发作、缺氧性脑病、脑卒中甚至霍纳尔综合征、昏迷等。而夹层累及脊髓动脉阻塞导致脊索缺血性损失则可以导致下肢轻瘫、截瘫、脊髓半切综合征、短暂性脊髓缺血等。夹层往下撕裂可引起肾脏缺血梗死、肠系膜缺血坏死。早些年一项通过计算降主动脉中假腔容积与主动脉容积的百分比来定义夹层损失程度研究中，发现比值越高，呼吸衰竭的程度越重，可能是由主动脉损伤引起全身炎症反应的程度所介导[30]。主动脉夹层撕裂范围越广、长度越长，假腔体积与主动脉体积的百分比越高，炎症反应越剧烈，氧合指数越低。

3.5 第三间隙积液

3.5.1 胸腔积液 胸膜腔是脏层和和壁层胸膜之间一个潜在间隙，正常人胸腔积液有5~15 mL，起到润滑作用。在主动脉夹层合并有胸腔积液的患者血液中的白细胞数、血清C 反应蛋白浓度和体温都高于无胸腔积液的患者，提示胸腔积液与主动脉夹层炎症反应有关[31]，且胸腔积液与术前低氧血症有相关性[32]。少量胸腔积液被认为是一种炎性渗出，当一侧大量胸腔积液渗出时，可考虑主动脉血肿破裂胸膜腔形成主动脉胸膜瘘，形成血胸压迫肺不张，从而导致限制性通气功能障碍，造成低氧血症。另有极罕见病例如远端主动脉弓动脉瘤破裂进入左肺动脉导致的左向右分流，进而发展为急性肺充血、肺水肿。

3.5.2 心包积液 心脏压塞是AAD 的一种威胁生命的并发症(发病率为19%)，其预示着夹层的病变范围，也是常见的死亡原因，患者往往会出现低血压、晕厥、精神状态改变[33]。主动脉夹层导致急慢性心包积液，能引起低氧血症，严重甚至引起梗阻性休克。

4 围手术期危险因素

4.1 围手术期与体外循环 体外循环(cardio pulmonary bypass，CPB) 缺血再灌注损伤是心血管手术最常见的并发症，严重的表现为ARDS 或ALI，由此导致的肺功能障碍可引起患者器官功能异常，是住院死亡的原因之一。

4.2 体外循环及停循环时间 多数学者认为缺血再灌注损伤及全身炎症反应(肝素-鱼精蛋白及内毒素生成等) 可能是CPB 肺损伤发生的重要原因。心肺分流时间和深低温停循环时间与A 型主动脉夹层术后低氧血症独立相关[34]，CPB时间越长，低氧血症的发生率、严重程度越高，但相关研究机制仍不清楚，或许跟体外循环缺血再灌注时大量炎症因子释放引起瀑布式炎症级联反应有关。

4.3 围手术期输血 有研究报道，CPB术中输血的患者术后往往更容易出现低氧血症，且有回顾性研究分析显示围手术期输血大于6 U是主动脉夹层术后低氧血症的独立危险因素[35-36]。对低氧血症进行早期治疗并减少术中输血量，可改善术前有低氧血症的肥胖患者的术后临床预后过程[37]。目前研究机制暂不明确，或许与输血导致肝素结合蛋白增加相关[34，38]。

4.4 围手术期肝素结合蛋白 前面提到肝素结合蛋白对血管渗漏有介导作用，并且主要参与非心源性肺水肿相关的低氧血症[39]，但肝素结合蛋白在主动脉夹层发生发展当中的表达尚不明确。仅有相关研究表明心肺分流导致循环中的肝素结合蛋白大量增加，在心肺分流期间，肝素结合蛋白较手术前增加了39 倍[40]，远远超过肝素结合蛋白诊断脓毒症基线水平。Sterner等[41]开展的一项心胸外手术中肝素结合蛋白研究显示，通过测量不同围手术期的HBP，发现肝素给药后HBP 水平立即上升，在体外循环期间进一步上升，冠状动脉旁路移植术患者的HBP 水平中位数为24.8 ng/mL，复杂手术(体外循环时间>2 h)患者为51.2 ng/mL，两者差异具有统计学意义。A 型主动脉夹层目前主流手术包括Bentall 手术、Wheat 手术、升主动脉移植术以及次全主动脉弓移植术等，其手术均为CPB，时间长，心肺缺血时间长，而术中HBP表达情况尚未报道，有待进一步研究。

4.5 缺血再灌注损伤 缺血再灌注损伤能够诱导多核中细粒细胞在肺内聚集，引起炎症反应，其机制可能与氧自由基的形成、炎症介质及中性粒细胞弹性蛋白酶的释放有关，且使用西维来司他可减轻CPB小儿心脏手术中的围手术期炎症反应[42]。在猪CPB模型中发现，标准CPB和心律骤停后导致机体缺血再灌注损伤，会引发活性氧介导的组织损伤和肺细胞凋亡，N-乙酰半胱氨酸可以减少此类肺细胞凋亡的发生，使用N-乙酰半胱氨酸进行活性氧清除可能是一种将CPB相关的肺损伤降至最低的新方法[43]。

5 术后危险因素

5.1 相关实验室检查 患者肺部基础疾病、全麻和手术本身可引起患者术后低氧血症，而术后肺栓塞和肺部感染可造成低氧血症并难以纠正[44]。体外循环时间[45]、术前PaO2/FiO2比值降低[34，37，46]、术中输血[36]、术前白细胞计数>10×109/L、术前多器官灌注不良[47]、术后24 h 输血>6 U[35]是急性A 型主动脉夹层动脉瘤手术后低氧血症的独立风险因素[47]。

5.2 肺组织蛋白质组学 肺不张与正常充气肺组织区域的蛋白质组学比较，有着显著的蛋白质表达差异，其涉及到的蛋白质可能与免疫、肺泡上皮细胞黏附、连接等相关功能有关，并且纯肺不张的蛋白质组学表现出免疫反应降低，这可能提示夹层术后低氧血症生物学机制及治疗靶点[48]。

6 结语

综上所述，在主动脉夹层并发低氧血症的危险因素分析中，术前发生低氧血症主要与患者肥胖及夹层炎症反应相关，术后则主要由于体外循环相关肺损伤及术前相关因素的综合影响。目前，主动脉夹层术前低氧血症主流因素仍然是肺巨噬细胞及炎症因子(TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8)激活一系列通路，通过下游一系列通路如NF-κB 通路、CIRP-TLR4-MYD88 通路、Caspase 家族、Bcl-2 家族通路的表达，引发细胞焦亡、凋亡、自噬，引起肺部瀑布式级联反应。因此，主动脉夹层以高死亡率严重威胁患者生命，深入研究其低氧血症的发生发展及其分子调控机制、探寻及采取有效干预措施，为提高主动脉夹层生存率以及降低主动脉夹层并发低氧血症的发生率及严重程度提供参考及思路是非常必要的。