经皮穴位电刺激对老年髋关节置换术后认知功能影响的Meta 分析∗

徐紫清，丁凡帆，薛 阳，张 杰，侯怀晶，薛建军

甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050

术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是指麻醉手术后出现的记忆受损、精神行为改变、社交能力下降等神经功能减退现象，是老年患者术后常见的神经系统并发症［1］。老年髋关节置换患者常合并多种基础疾病，受麻醉和手术创伤的影响，易并发POCD，发病率高达62%～75%，至3 个月仍为45%［2-3］。POCD 的发病机制尚不完全清楚，主要与神经元凋亡和神经炎症反应有关［4-5］。目前POCD的防治主要以预防为主。研究证实针灸具有镇痛、免疫调节、器官保护、抑制神经炎症反应和改善认知等作用［6-7］。经皮穴位电刺激（transcutaneous electrical acupoint stimulation，TEAS）是一种新型针灸疗法，多项研究已证实其在髋关节置换术POCD 中的优势，但仍有争议［8-10］。本研究搜集所有TEAS 与髋关节置换术POCD 相关的随机对照研究，应用系统评价/Meta 分析方法综合评价疗效，以期为临床治疗提供循证医学参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源由2 名研究人员采用主题词与自由词相结合的方式系统检索PubMed、Cochrane library、Web of science、Embase、CBM、CNKI、VIP、WanFang 数据库，检索时间为建库至2020 年10 月7 日。主要检索词：“髋关节置换术”“髋关节成形术”“股骨头置换”“人工髋关节”“经皮穴位电刺激”“arthroplasty，replacement，hip”“hip prosthesis”“transcutaneous electrical acupoint stimulation”“TEAS”等。

1.2 纳入标准纳入：1）随机对照研究文献；2）择期行人工髋关节置换的老年患者的文献；3）研究治疗措施为围术期接受TEAS 治疗的文献；4）对照措施为空白对照或假刺激的文献。

1.3 排除标准排除：1）非中英文文献；2）研究方案或临床注册未发表的文献；3）动物实验的文献；4）结局指标不符或数据不完整的文献；5）同一研究重复发表的文献。

1.4 质量评价由2 名经过培训的研究人员采用Cochrane 风险偏倚评估工具独立进行纳入文献的方法学质量评价，意见存在分歧时请第三方进行仲裁。评价内容包括7 个方面：1）随机序列的产生；2）分配隐藏；3）患者和研究者的盲法；4）结局测量者的盲法；5）结局指标完整性；6）选择性报告；7）其他偏倚。每一个评价结果用“高风险”“不清楚”“低风险”进行总结。

1.5 诊断标准目前POCD尚无统一的诊断标准。简易智能量表（mini-mental state examination，MMSE）是临床评估认知功能的常用工具，该量表（0～30 分）对患者的定向力、记忆力、注意力、计算能力、回忆能力和语言能力等内容进行评定，得分越低说明认知功能损害越严重，术后评分与术前基线值的差值≥2分诊断为POCD［11］。

1.6 资料提取由2 名研究人员同时进行文献筛选，软件及手动去除重复文献，阅读文献题目和摘要，排除不相关文献，再通过阅读全文排除与研究不符的文献，对筛选结果进行交叉核对，意见遇分歧时请求第三方协助。资料提取的内容包括主要研究者姓名及发表年份、样本量、患者平均年龄、麻醉方式、TEAS 的穴位选择及治疗参数，术后MMSE 评分、POCD 发生率、炎性因子指标。数据资料不完整或存在疑问时，可尝试电话或邮件联系作者获得详尽信息。

1.7 统计学分析本研究采用RevMan 5.3 软件进行Meta分析，计数资料采用相对危险度（RR值）及其95%可信区间（CI）表示；对于计量资料，本研究将术后不同时间点的MMSE 评分和炎性因子指标与术前基线值的差值作为效应量参数进行对比，具体方法见转化公式［12］，并采用均数差（MD）及其95%CI表示。采用χ2检验和I2值评估研究间的异质性（检验标准α=0.1），若P＞0.1和I2≤50%，则应用固定效应模型进行合并分析；若P≤0.1 和I2＞50%，则应用随机效应模型进行分析。Meta 分析的检验水准设为α=0.05。

2 结果

2.1 文献筛选共检索到文献536 篇，按照纳排标准筛选，最终纳入5 篇文献，均为中文文献。文献筛选详细流程见图1。被纳入的5篇文献中，研究患者共计344 例，其中试验组173 例，对照组171例，患者平均年龄范围为69.3～78.3 岁，两组基线资料比较，具有可比性。见表1。

表1 纳入研究文献的基本特征

图1 文献筛选流程及结果

2.2 质量评价纳入5 篇文献随机序列的产生均采用随机数字表法，且结局指标完整，不存在选择性报告偏倚和其他可能偏倚，为低风险偏倚。5篇文献均未报告分配隐藏方法，2 篇文献［9，13］未说明盲法实施的方法，为不清楚偏倚。未发现高风险偏倚。纳入研究的偏倚风险评价结果见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 术后MMSE 评分 5 项研究均采用MMSE 量表测量患者术后认知功能，3 项研究［8-9，14］比较了术后1 天MMSE 评分，随机效应模型Meta 分析结果显示：TEAS 组术后1 天MMSE 评分下降程度低于对照组，差异有统计学意义（MD=3.00，95%CI［0.46，5.55］，P＜0.05）。4 项研究［8-10，13］比较了术后3 天MMSE 评分，随机效应模型Meta 分析结果显示：TEAS 组术后3 天MMSE 评分下降程度低于对照组，差异有统计学意义（MD=2.01，95%CI［1.37，2.66］，P＜0.05）。见图3。

图3 TEAS组和对照组术后1、3天MMSE评分Meta分析森林图

2.3.2 POCD 发生率 4 项研究［8-10，13］比较了POCD的发生情况，固定效应模型Meta 分析结果显示：TEAS 组患者POCD 发生率低于对照组（RR=0.60，95%CI［0.43，0.83］，P＜0.05）。见图4。

图4 TEAS组和对照组术后POCD发生率Meta分析森林图

2.3.3 术后肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的变化 2 项研究［8，10］比较了术后TNF-α 的变化，固定效应模型Meta 分析结果显示：TEAS 组术后TNF-α 的上升幅度小于对照组（MD=-6.41，95%CI［-8.20，-4.63］，P＜0.05）。亚组分析示：术后1天（MD=-6.30，95%CI［-8.81，-3.80］，P＜0.05）和术后3 天（MD=-6.52，95%CI［-9.07，-3.98］，P＜0.05）TNF-α 水平的上升幅度均小于对照组（P＜0.05）。见图5。

图5 TEAS组和对照组术后1、3天TNF-α水平Meta 分析森林图

2.3.4 术后白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）的变化 2项研究［8，10］比较了术后IL-6的变化，随机效应模型Meta分析结果显示：两组术后IL-6的上升幅度无统计学差异（MD=-2.75，95%CI［-5.92，0.43］，P＞0.05）。亚组分析示：术后1 天（MD=-3.24，95%CI［-10.21，3.74］，P＞0.05）和术后3 天（MD=-2.21，95%CI［-6.69，2.27］，P＞0.05）IL-6 水平的变化均无统计学差异（P＞0.05）。见图6。

图6 TEAS组和对照组术后1、3天IL-6水平Meta分析森林图

2.3.5 术后白细胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）的变化 2项研究［8，10］比较了术后IL-1β的变化，随机效应模型Meta分析结果显示：TEAS组术后IL-1β的上升幅度小于对照组，差异有统计学意义（MD=-3.99，95%CI［-5.33，-2.64］，P＜0.05）。亚组分析示：术后1 天（MD=-4.50，95%CI［-7.71，-1.29］，P＜0.05）和术后3 天（MD=-3.54，95%CI［-4.82，2.26］，P＜0.05）IL-1β 水平的上升幅度均小于对照组（P＜0.05）。见图7。

图7 TEAS组和对照组术后1、3天IL-1β水平Meta分析森林图

3 讨论

POCD 的发生与年龄、术前疾病状态、认知储备和文化程度等因素有关［15］。年龄是POCD 的独立危险因素，年龄越大，其危险程度越大［1］。老年髋关节置换患者在生理机能减退的基础上遭受麻醉和手术创伤的双重打击，增加了POCD 的发生率，严重延缓患者术后康复［2，15］。研究发现，针刺复合麻醉可减轻麻醉对神经系统的损伤，加快患者认知功能的恢复，降低POCD 的发生率［16］。本Meta分析结果表明：髋关节置换术后TEAS组患者术后1 天和术后3 天MMSE 评分均有所下降，但其下降程度小于对照组，TEAS 组POCD 的发生率（26.6%）低于对照组（44.7%）。这一研究结果进一步提示TEAS 干预可能改善老年患者髋关节置换术后认知功能，并降低POCD的发生率。

POCD 的发病机制复杂，尚不完全清楚。研究发现，免疫激活和神经炎症与POCD 的发生具有一定的相关性［4，5］。麻醉和手术操作引起组织损伤诱发炎症反应，促使内皮细胞、单核细胞和巨噬细胞释放炎性因子TNF-α和IL-1β，并通过级联反应诱导IL-6 释放增多，促进氧化应激反应，进而破坏血脑屏障并激活小胶质细胞，引起神经系统特别是海马组织炎症反应，增加了脑损伤和POCD 的发生［17-19］。研究发现，穴位电刺激可以抑制炎性因子的释放，减轻局部或全身炎性反应，改善老年髋关节置换患者的预后［20］。本研究在分析术后血清IL-6 水平的变化时，只纳入2 项研究，Meta 分析结果呈阴性，与尹正录等［10］的研究一致，而与段崇珍等［8］的研究相反。分析其原因，可能受纳入研究数量限制，样本量较小对统计学偏差的影响较大。以往研究表明，TEAS 可以抑制IL-6 的释放，调节IL-6 介导的炎症反应，对围术期的脑损伤具有保护作用［21］。可以认为TEAS 能抑制术后炎性因子的释放，进而减轻中枢神经元的炎症损伤，改善患者术后认知功能。

本研究的局限性：1）纳入研究均为中文文献，部分未明确报告方法学细节，无法准确评估其风险大小，影响研究结果的可靠性。2）虽然MMSE 量表临床操作性强，老年患者的依从性较好，但敏感性低，容易漏诊［22］，可能对本Meta 分析的结果产生偏倚。3）受研究数量影响，一些与POCD 相关性较好的蛋白（如中枢特异性蛋白-S100β）未做分析，影响TEAS对于POCD干预效果的评价。

综上所述，TEAS 可降低老年髋关节置换术患者POCD 的发生，抑制术后早期炎性因子的释放。但受到原始研究数量和质量的限制，本结论尚需研究设计合理严谨的多中心试验进一步验证。