PPARα激动剂治疗非酒精性脂肪性肝病的研究进展

王资隆 饶慧瑛

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性相关的慢性肝病,其疾病谱包括非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及相关肝硬化。在过去的40年中,NAFLD已经成全球重大公共健康问题,累及全球25%的人口,在我国患病率高达30%以上,已超过病毒性肝炎居慢性肝病之首[1-2]。由于其致病机制复杂,至今尚无美国食品药品监督管理局(FDA)获批治疗NAFLD的药物。因此,识别NAFLD疾病进展中的发病机制,进而发现潜在的治疗靶点,可能是当前研究的重点。

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是核受体超家族的成员,有三种异构型(α、β/δ和γ亚型)。PPARs作为脂肪酸感受器,发挥着调节糖脂代谢和能量代谢多种复杂的功能[3]。既往认为PPARα既可调节脂肪酸合成、调控脂肪酸转运和氧化来发挥调节脂质的作用,还可改善肠黏膜通透性和肝脏炎症发挥抗炎作用。然而,近期一项研究表明,肠道PPARα的激活可诱导脂肪酸结合蛋白1(FABP1)的表达,促进肠道脂质的吸收,进而导致NAFLD进展;而使用肠道特异性PPARα抑制剂后,NAFLD小鼠模型脂质蓄积、炎症和纤维化程度有明显缓解。以上结果表明了解PPARα的组织/细胞特异性作用,可能是我们未来寻找治疗靶点的一个切入点。

一、PPARα在NAFLD中的作用机制

PPARα是一种配体激活的转录因子,在多种组织中均有表达,参与了诱导脂质代谢途径基因表达和炎症相关通路基因的下调[4]。PPARα主要通过激活氧化磷酸化和脂肪酸β-氧化相关通路来降低脂质水平。此外,还参与调控多条通路,如过氧化体相关的氧化脂肪酸、乙酰辅酶A羧激酶、核受体基因等[5]。在炎症调控方面,PPARα不仅可以抑制p65 NF-κB的乙酰化,还可通过沉默信息调节因子1(SIRT1)引起p65 NF-κB的去乙酰化,进而抑制促炎转录因子的激活。此外,PPARα促进NF-κB抑制蛋白IκB的表达,间接阻止炎症通路激活[6]。

有研究发现,肝脏中PPARα基因表达与NASH严重程度、内脏脂肪和胰岛素抵抗呈负相关,且NASH组织学的改善与其表达增加相关[7]。在肝脏特异性敲除PPARα的小鼠中,经过12周的高脂饮食诱导,其肝脏炎症和血浆总胆固醇明显增高[8]。此外男性患者中更严重的脂肪堆积和炎症与纤维化同样与PPARα有关,男性患者PPARα表达相关的基因更丰富,故其可能是一个关键的、与性别相关的靶点[9]。

然而,肠道中PPAR似乎发挥着截然不同的作用。食物摄入量过高可导致肠道可塑性增强,即肠道长度增加和肠道绒毛大幅度增长,从而有助于肠道对营养物质的吸收,而PPARα在这一过程中极其关键。PPARα可上调脂滴包被蛋白PLIN2水平,促进上皮脂滴吸收和脂质形成。当敲除肠道中PPARα则可限制机体脂质的吸收,并限制脂滴的扩张,减少肝脏的脂肪变性[10]。

二、PPARα 相关药物改善NAFLD/NASH的机制

PPARα激动剂分为内源性和外源性两种,其中贝特类药物是最常用的外源性PPARα激动剂,可通过调节脂肪酸合成和氧化来降低血脂,发挥了稳定的降血脂功能。在NAFLD中,同样有报道贝特类药物影响多条通路来发挥改善疾病的作用,如脂质代谢、细胞氧化应激、凋亡、炎症和纤维化等相关基因[5]。在NAFLD小鼠模型中同样验证了非诺贝特的疗效,即通过减少肝脏脂质蓄积来发挥改善疾病模型的作用[11]。

最近,多项证据表明,NAFLD患者中肠道微生物群组成与疾病严重程度存在关联,提示肠-肝轴参与了NAFLD疾病的进展。肠道菌群通过多种机制参与疾病发展,如脂质吸收增加和上皮细胞通透性等[12]。当机体摄入脂质增加时,PPARα参与脂肪酶消化后被肠道细胞吸收这一过程。当使用肠道特异性PPARα抑制剂时,小鼠模型表现出了肝脏脂质蓄积、炎症和纤维化程度明显减轻[13]。

三、PPARs激动剂改善NAFLD的研究现状

Pemafibrate(K-877)是一种新型PPARα激动剂,相较于其他贝特类药物,其降低血清甘油三酯(TG)和提高高密度脂蛋白(HDL)更具优势;此外,该药从肝脏代谢并排泄到胆汁,对肾功能损伤患者同样可以使用,具有更好的风险-收益平衡[14]。在临床前动物实验中,Pemafibrate处理NASH小鼠模型(STAM)后,显示巨噬细胞浸润减少,肝细胞气球样变和NAS评分都有所改善,然而肝脏中TG含量并未有明显变化[15]。在一项随访72周的双盲、多中心随机对照试验(NCT03350165)中发现,Pemafibrate并未降低肝脏脂肪含量,但可明显改善肝脏硬度[16]。

Saroglitazar是一种PPARα/γ双重激动剂,以激活PPARα受体为主,为全球首款获批治疗NASH的新药。在临床前动物实验中,Saroglitazar可改善NASH肝细胞脂肪变、炎症、气球样变和延缓肝纤维化,其效果优于单用PPARα和PPARγ激动剂[17]。在一项2期临床试验(NCT0306172)中,Saroglitaza治疗可明显改善胰岛素抵抗,丙氨酸氨基转移酶(ALT)和血脂异常也有所缓解。然而,对肝细胞损伤和纤维化治疗作用有限,且出现轻度剂量依赖性的体质量增加[18]。在另一项研究中,同样显示出了类似的试验结果,Saroglitazar可以显著改善肝细胞脂肪变和气球样变,还以剂量依赖的方式降低了血脂和脂蛋白[19]。

Elafibranor是一种PPARα/δ双重激动剂,但遗憾的是3期临床试验结果不佳,现已终止研究。近年来,泛PPAR激动剂(lanifibranor)被寄予厚望,以期能综合调节3个受体功能,来获得更好的治疗效果。在临床前动物实验中,lanifibranor不仅改善了NAS评分,还导致肝纤维逆转,提示其潜在的应用价值[20]。在一项随机、双盲、安慰剂对照的2b期试验(NCT03008070)中,治疗24周后,约一半患者达到了主要终点(SAF-F评分下降2分和纤维化无进展),且转氨酶、脂质和炎症水平都有所下降,显示出了良好的治疗前景[21]。

四、总结和展望

目前的研究对PPARα在NAFLD中的作用机制已经有了较深入的了解,PPARα激动剂发挥了调控脂质代谢和炎症的作用。此外,泛PPAR激动剂靶向NAFLD多个作用位点,其疗效和安全性均优于PPAR单激动剂,可能是未来研究的方向,需要更多和更大的药物临床随机试验来评估泛PPAR激动剂对NAFLD患者的有效性。然而PPARα的组织异质性也吸引了更多关注,揭示PPARα的组织特异性并探讨PPARα激动剂在临床应用中的疗效,仍需要更多的研究来探索。

此外,选择性抑制肠道内PPARα功能却不影响其他器官也是亟待解决的难点。多学科的交叉可能是解决当前难题的有效手段。故活性更强,组织选择性更强的泛PPARs激动剂可能为NALFD的治疗带来新的希望。

利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。