原发性胆汁性胆管炎二线治疗的研究进展

唐敏 沈镇扬 陆伦根

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性胆汁淤积性肝病,其特征是针对小叶间胆管的炎症过程,导致胆管破坏和门脉纤维化,进而发展为胆汁性肝硬化。尽管PBC发病率不高且近年来因PBC肝移植的病例数有所下降,但其仍是肝移植的主要适应证,表明其还需更有效的药物治疗[1]。熊去氧胆酸(UDCA)作为PBC治疗的一线药物,能显著改善胆汁淤积和肝组织病理学变化,进而提高PBC患者的生存率[2]。然而,大约有30%的PBC患者对UDCA反应不佳,这可能导致疾病进展[3]。对UDCA治疗反应不佳的最危险因素是诊断时年龄过早(<45岁)和就诊时已处于晚期[4]。这一观察结果为联合UDCA的二线治疗提供了依据。近年来,核受体等新靶点的发现推动了PBC的新药研发,为PBC的二线治疗提供可能。这些二线新药的靶点主要集中在改善胆汁淤积、抗纤维化、调节免疫以及缓解症状等方面。本文旨在介绍上述二线新药靶点的最新研究进展,以期为PBC患者的治疗提供新的临床思路。

一、改善胆汁淤积的潜在治疗靶点

(一)靶向法尼醇X受体 作为细胞内胆汁酸(BA)受体和BA稳态的关键调节因子,法尼醇X受体(FXR)已成为胆汁淤积性肝病的中心治疗靶点[5]。FXR的药理学激活在刺激BA输出的同时抑制BA的摄取与合成,进而降低肝细胞内BA水平[6]。此外,FXR还可通过抑制核因子κB信号传导发挥抗炎作用[7]。

1.FXR激动剂:奥贝胆酸(OCA)是一种甾体FXR激动剂,由天然的BA鹅脱氧胆酸半合成而来,它仍保持BA的结构。OCA能改善肝脏的BA排泄并减少肝细胞暴露于毒性BA中[8]。除了维持BA稳态,OCA还可促进肝脏碳酸氢盐的分泌及缓解肝脏炎症,进而改善胆汁淤积[9]。此外,已经开发出越来越多的对FXR具有更高亲和力的非甾体FXR激动剂,其不再具有BA结构,因此也具有不同的药代动力学、功效和安全性[10]。在这些激动剂中,有些可能作为肠道FXR配体发挥作用。目前,有两种化合物Cilofexor和Tropifexor正处于II期临床研发阶段。

2.成纤维细胞生长因子19:激动FXR能刺激末端回肠中成纤维细胞生长因子19(FGF19)的产生,后者到达肝脏与FGFR4/β-klotho受体复合物结合,并通过抑制限速因子抑制细胞色素7A1(CYP7A1)酶,从而减少肝脏BA合成[11]。Aldafermin是人FGF19的类似物,与FGF19有95.4%的同一性,其保留有效抑制CYP7A1表达的能力,但不触发FGF19介导的肝癌发生所必需的信号通路[12]。

(二)靶向过氧化物酶体增殖物激活受体 过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)与FXR属于同一核受体家族。PPAR是BA形成的转录修饰剂并可调节肝脏炎症和纤维化[5]。PPAR存在三种亚型:α/γ/δ,其中PPAR-α是肝脏中的主要亚型。这三种亚型在肝脏不同的实质和非实质细胞区表达,使它们成为PBC治疗的靶点。苯扎贝特是一种有效的泛PPAR激动剂,非诺贝特是一种更具选择性的P9PAR-α激动剂,这些贝特类药物在几十年来已获准用于治疗血脂异常,其也可通过抑制肝脏CYP7A1酶而减少肝脏BA合成[13]。Seladelpar是一种选择性PPAR-δ激动剂,其可减少BA合成并防止毒性BA在肝细胞中的累积。Seladelpar还可减少胆固醇的合成并抑制其饮食吸收,从而降低可用于BA合成的胆固醇水平[14]。与其他PPAR相比,PPAR-γ在BA代谢调节中的直接作用尚未见报道。Elafibranor是一种对α/δ亚型具有亲和力的PPAR激动剂,而Saroglitazar是一种对α/γ亚型具有亲和力的PPAR激动剂,目前已报告此类药物可能存在心血管和肾脏的不良反应[15]。

(三)靶向糖皮质激素受体 布地奈德是一种糖皮质激素,其具有抗炎和免疫抑制作用,该药物主要用于重叠综合征和非肝硬化自身免疫性肝炎。最近的研究表明其还可促进碳酸氢盐分泌,并通过调节孕烷X受体处理有毒BA[16]。

(四)核受体以外的抗胆汁淤积剂 去甲熊去氧胆酸(Nor-UDCA)是UDCA的侧链缩短衍生物,其可避免与甘氨酸和牛磺酸的侧链结合,使其易被胆管细胞重吸收回肝血窦与肝细胞,从而促进胆管细胞的排泌作用[17]。与UDCA不同,Nor-UDCA在胆管细胞和肝细胞之间发生胆肝分流,使得富含碳酸氢盐的胆汁增加并在肝内富集[18]。此外,Nor-UDCA在动物模型中显示出良好的抗胆汁淤积、抗炎和抗纤维化作用[19]。由于Nor-UDCA增强了碳酸氢盐保护伞,因此它可能是多种以碳酸氢盐分泌缺陷为特征的胆管病(例如PBC)的治疗方法。值得注意的是,Nor-UDCA不通过FXR或其他核受体发挥作用,这使其能够成为靶向核受体药物的组合药物。

二、抗肝纤维化

Setanaxib是一种口服小分子药物,是NADPH氧化酶(NOX)1和4亚型的选择性抑制剂。NOX酶的激活是许多多因素疾病发病的关键,该药物已在肾纤维化和特发性纤维化的II期试验中进行了研究。在体外和动物研究中,该化合物已被证明可能发挥抗炎作用并阻止肝纤维化的发生[20]。

三、调节免疫

利妥昔单抗是一种靶向CD20抗原的B细胞耗竭单克隆抗体;RhuDex,一种新型的T淋巴细胞共刺激调节剂;Cenicriviroc,一种双重CCR2/CCR5趋化因子受体拮抗剂;以及CCL24单克隆抗体CM-101等免疫调节化合物还未有令人信服的临床数据报道,但这些药物很可能在PBC的早期阶段发挥作用。

四、缓解症状

(一)瘙痒 目前PBC瘙痒的机制尚不清楚。有毒的疏水性BA潴留被认为起到关键的致病作用。考来烯胺是目前PBC瘙痒的一线治疗选择。考来维仑是一种阴离子交换树脂,其BA结合能力比考来烯胺高7倍且不良反应较少,尽管它能有效降低血清BA水平,但在减轻瘙痒严重程度方面似乎并不比安慰剂更有效[21]。回肠胆汁酸转运体(IBAT)是负责重吸收肠道胆汁酸至肠上皮细胞的蛋白,其主要在回肠远端表达。在PBC中,回肠BA吸收增加,IBAT抑制剂可阻止BA的肠道重吸收而改善瘙痒[22]。Mas相关G蛋白偶联受体X4(MRGPRX4)是一种新发现的BA和胆红素受体,可能在PBC瘙痒中发挥作用,为止痒治疗提供新的希望[23]。

(二)疲劳 目前PBC疲劳的确切机制尚不明确。神经类固醇过度激活γ-氨基丁酸A型(GABA-A)受体会导致认知功能障碍和疲劳[24]。Golexanolone是一种新型小分子GABA-A受体拮抗剂,正在开发用于治疗认知和知觉障碍,其可以恢复肝性脑病动物模型的空间学习和运动协调能力,并在针对人肝性脑病的研究中取得了一定进展[25]。

五、总结与展望

合适剂量的UDCA是PBC治疗的基石,若患者对UDCA反应不佳,则应开始二线治疗。核受体等新靶点的发现推进了PBC二线治疗的发展。目前唯一获批的二线治疗是甾体FXR激动剂OCA,其剂量受瘙痒症发生所限制。人们希望使用非甾体FXR激动剂(如Cilofexor和Tropifexor)治疗能减轻瘙痒,然而情况并非如此。泛PPAR激动剂苯扎贝特常作为PBC的二线治疗而超说明书使用,其优点是可改善瘙痒症状,但也可能引起肌痛。瘙痒和疲劳是PBC患者常见的症状,在这方面,PPAR激动剂Seladelpar和Elafibronar可改善相关症状且迄今未观察到严重的肌痛病例。在未来,多种二线药物将根据患者疾病阶段、是否存在纤维化以及患者是否存在严重瘙痒和疲劳症状而被更多地在临床上应用。

利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。