代谢相关脂肪性肝病的治疗进展

宗廷妮 戴光荣 赵晓宇 李瑞风 柴聪敏

代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)是以肝细胞脂肪过量堆积为病理特征的慢性肝病,其可进展为肝硬化和肝细胞癌(HCC),并迅速成为终末期肝病或肝移植的主要原因。2020年新的诊断标准是基于辅助检查提示存在脂肪肝,同时满足以下三个标准之一,即超重/肥胖、2型糖尿病或代谢功能障碍,该诊断标准既全面又简单,并且独立于其他肝脏疾病。随着社会经济的不断发展,人们生活方式的改变,MAFLD已经成为全球最常见的慢性肝病,全球患病率高达25%。尽管患病率很高,对健康的影响越来越大,但目前还没有批准的MAFLD治疗方法,所以治疗MAFLD是当务之急。现将治疗最新研究进展归纳如下。

一、行为治疗

(一)饮食管理 饮食治疗主要推荐低碳水化合物、低脂肪的地中海式饮食。一项为期6个月的对照实验中,地中海饮食可以改善人体测量参数(BMI、腰围、臀围)和血脂水平,并有助于减少肝脏脂肪堆积和肝纤维化。这种饮食方案与抗氧化剂合用还有助于改善胰岛素敏感性[1]。地中海饮食尤其是低血糖指数地中海饮食(LGIMD)可以降低空腹残余胆固醇(REM-C)水平,其水平的高低与MAFLD的严重程度等级独立相关[2]。该饮食还可以减少MAFLD患者的心血管危险因素。所以地中海饮食对MAFLD患者是一种有益的饮食疗法。

(二)运动锻炼 运动锻炼通过抑制MAFLD中的活性氧过度生产和炎症诱导的氧化应激,从而进一步抑制肝细胞死亡和组织损伤。一项纳入1 006名参与者的荟萃分析表明,长期有氧运动(≥4周)可显著改善MAFLD患者的血脂、转氨酶水平,持续6个月还可以降低BMI[3]。O′Gorman的研究进一步表明,在没有临床显著体重减轻的情况下,12周的中到高强度有氧运动使58% 和 67% 的患者肝纤维化和肝细胞气球样变显著改善,这些改善还伴随着心肺健康和中心性肥胖测量的改善[4]。所以,运动锻炼也是MAFLD的一大基石。

(三)睡眠管理 除了饮食、运动治疗外,还应努力指导患者对睡眠的管理。一项最新研究表明:昼夜节律紊乱(CM)可能导致代谢基因调控失调,最终导致代谢性疾病, CM实际上是导致脂肪变性和显著纤维化的主要风险因素,与MAFLD独立相关,而睡眠时间短(<6 h)在调整CM后并不是独立的危险因素[5]。所以睡眠管理应成为预防和治疗MAFLD的生活方式管理的另一个重要组成部分。但是,大部分人依存性比较差,所以寻找药物治疗或者是其他的治疗方案是当前的主要研究方向。

二、药物治疗

(一)抗氧化应激药物 一项荟萃评价表明,维生素E有助于改善MAFLD患者的几种生化指标和组织学紊乱,但并没有改善肝纤维化[6]。另一项荟萃分析表明,补充维生素E显著改善了成人患者早期和晚期随访时的纤维化和MAFLD活性评分(NAS)。长期使用维生素E不良反应是前列腺癌和出血性卒中[7]。

(二)降糖药物

1.二甲双胍: Green为期12周的二甲双胍治疗研究表明,二甲双胍可以显著降低体重和胰岛素抵抗标志物[8]。另一项研究表明,二甲双胍对肝脏脂肪变性和炎症有改善作用,但对MAFLD患者肝纤维化的缓解没有显著作用。二甲双胍总体耐受性良好,不良反应主要是胃肠道症状[9]。虽然它可以抑制肝细胞癌(HCC)的发展,但是还是限制了其在MAFLD患者中的使用。

2.吡格列酮:过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是一组核调节因子,不仅调节葡萄糖和脂肪代谢,还调节炎性细胞活化和纤维化过程。低剂量(15 mg/d)吡格列酮能显著改善肝脏脂肪变性、炎症和气球样变,还可以提高胰岛素敏感性,显著降低肝脏生物指标,且其对MAFLD患者的有益作用与血糖控制无关[10]。此外,它具有心血管保护潜力,可以减缓动脉粥样硬化进展,进一步减少心脏和脑血管事件的发生[11]。吡格列酮除了会增加膀胱癌风险,还发现其与口腔癌可能也有关系[12]。

3.索马鲁肽:一项2期试验表明,在0.1 mg组中观察到MAFLD消退且纤维化没有恶化的患者百分比为40%,0.2 mg组为36%,0.4 mg组为59%,安慰剂组为17%[13]。另一项67例MAFLD患者(索马鲁肽0.4 mg/安慰剂)临床试验表明,与安慰剂相比,索马鲁肽显著降低了肝脏脂肪含量,还改善了肝酶和代谢参数,但是没有改善肝脏硬度[14]。索马鲁肽主要不良反应为胃肠道反应,还有增加胆石症的风险。可以进一步研究索马鲁肽对肝脏纤维化的作用。

4.达格列净:达格列净通过(单磷酸腺苷激活的蛋白激酶-雷帕霉素靶蛋白)AMPK-mTOR通路改善肝脏脂肪变性。达格列净可以改善肝脂肪含量、减少内脏脂肪和体重、增强血糖控制水平以及改善 MAFLD和 T2DM 患者的肝脏生化指标[15]。一项为期24周随机对照实验(达格列净5 mg/对照组)中,达格列净可以改善肝脂肪变性和减轻肝纤维化发展,尤其是在基线肝硬度测量(LSM值)≥8.0 kPa的患者中[16]。达格列净的主要不良反应是泌尿生殖系统感染的风险较高。

(三)法尼醇X激活受体(FXR)激动剂 奥贝胆酸(OCA)治疗可通过改变肠道微生物群的成分显著改善肥胖、循环代谢紊乱、肝脏炎症和纤维化,以及HFD(高脂肪饮食)引起的肠道屏障损伤,对MAFLD具有保护作用。一项进行的多中心、随机、安慰剂对照3期试验的中期分析表明,OCA25mg组显著改善了MAFLD患者中纤维化和MAFLD疾病活动的关键成分。其最常见的不良反应是瘙痒和低密度脂蛋白胆固醇水平升高[17]。OCA治疗12周后,可增加极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)颗粒和大小,减少高密度脂蛋白(HDL)颗粒,停药后24周HDL颗粒又恢复到基线,所以其可能有致心血管事件的作用[18]。

(四)他汀类药物 他汀类药物具有多效性,除了降低胆固醇的作用外,还具有抗炎、促凋亡和抗纤维化活性,并且可以在MAFLD中起相关作用。他汀类药物的使用降低了MAFLD患者发生的风险和发展后肝纤维化的风险[19]。另一项研究表明,使用1～5年他汀类药物的患者癌症死亡率降低了35%,>5年癌症死亡率降低了56%[20]。他汀类药物降低了MAFLD患者的肝酶水平,减少了心血管事件的发生,且其治疗肝酶升高患者的肝毒性风险并没有增加[21]。

(五)调节肠道菌群药物 有研究表明肠道微生物群失调(肠道生态失调)可导致MAFLD,肠道微生物群可以通过其产生的代谢物(如短链脂肪酸、次生胆汁酸和三甲胺)以及促炎细菌衍生因子(如脂多糖)介导来影响宿主脂质代谢。58例患者随机使用多菌株益生菌“Symbiter”(14种益生菌属双歧杆菌、乳酸杆菌、乳酸菌、丙酸杆菌的浓缩生物量)或安慰剂8周后,益生菌可降低MAFLD患者的肝脏脂肪、转氨酶活性以及TNF-α和IL-6水平[22]。Mohamad等[23]的研究表明,益生菌治疗6个月对MAFLD患者没有任何显著的临床改善,例如肝脂肪变性、纤维化、活动评分以及血液生化检查,但是益生菌能够保护MAFLD患者免受肠道通透性增加的影响。一项研究表明,粪菌移植没有改善肝脏的MRI质子密度脂肪分数(PDFF)和胰岛素抵抗(IR),但确实降低了MAFLD患者的小肠通透性[24]。

三、外科治疗

(一)胃内球囊(IGB) 一项回顾性研究表明,肝硬度≥9.7 kPa的MAFLD患者经 6 个月 IGB 治疗可以改善肝脏异常以及肝纤维化[25]。一项评估IGB疗效和安全性的荟萃分析表明,442例放置IGB的患者中,79.2%的患者脂肪变性改善,83.5%的患者MAFLD 活动评分(NAS)改善,64.5%的患者稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)评分改善,93.9%的患者通过 CT 扫描肝脏体积减少。报道的最常不良事件是恶心和呕吐,其次是腹痛[26]。

(二)减重手术 一项荟萃分析表明,Roux-en-Y胃旁路手术(RYGB)和袖状胃切除术(SG)对MAFLD患者肝脏参数有益,并改善肝脂肪变性和纤维化,特别是在亚洲国家[27]。一项12个月的随访研究表明,RYBG和SG在减少NAS和逆转MAFLD方面有同样有益的效果,但RYGB更好地减少肝脏脂肪变性并改善血浆脂蛋白谱[28]。另一项荟萃分析表明, MAFLD肝硬化患者的并发症和死亡风险较高(代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化的病死率分别为0.9%和18.2%),但减肥手术对于代偿良好的肝硬化相对安全[29]。肥胖儿童的LSG可改善MAFLD相关的代谢紊乱和肝脂肪变性,但会引起轻度高同型半胱氨酸血症,应注意预防心血管风险[30]。

四、展望

除了药物治疗、外科治疗,靶向药物也是治疗研究进展中的一大热点。Kindlin-2通过与Foxo1结合并通过E3连接酶Skp2抑制Foxo1泛素化和蛋白酶体降解来加剧脂肪肝,Kindlin-2-Foxo1轴可能是MAFLD的有用治疗靶点[31]。分泌素(SCT)/分泌素受体(SCTR)轴通过下调miR-125b信号传导,促进胆汁淤积模型中的胆道衰老和肝纤维化,SCT/SCTR/miR-125b 轴可能是MAFLD的治疗靶点[32]。氢纳米胶囊减弱了小鼠的饮食诱导和基因突变诱导的早期 MAFLD、肥胖和糖尿病,且没有任何组织毒性,可能成为MAFLD的治疗方案[33]。

五、小结

MAFLD发病机制复杂且不明确,饮食管理和运动锻炼仍然是MAFLD一线治疗方案,然而多数患者很难长期坚持,目前尚未找到批准的药物疗法。本文综述了目前研究较多的药物,索马鲁肽、达格列净、奥贝胆酸很有可能成为治疗MAFLD的药物,且副作用较少,但仍需要进一步临床研究,联合治疗、靶向药物也是研究的一大热点。鉴于MAFLD 常与许多慢病合并存在,新药研发除了抑制肝病进展和(或)逆转纤维化,还需考虑合并用药的相互作用和安全性。MAFLD新术语提高了研究对象的同质性,以后的研究可进一步对MAFLD患者进行临床分型,确定疾病及其驱动因素的特征和亚表型,方便精准管理患者。另外,MAFLD患者治疗涉及内分泌、消化、心血管、全科医学科等学科,多学科合作治疗也是大势所趋。

利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。