影像学检查评估肝脏储备功能的应用新进展

陈凤 李兵 杨汉丰

肝脏是人体不可或缺的内脏器官,肝储备功能代表着肝脏自我修复和再生的能力,是解剖学、组织学和生化相互作用的结果。当肝脏遭受各种各样的致病因子伤害或部分组织损失(如肝脏部分切除术)所带来的应激挑战时,可通过多种不同细胞的生长和扩增来恢复肝脏质量,反之,肝脏如果不能适应这些挑战,就会发生肝功能损害甚至衰竭[1]。肝功能的评估对于确定以下内容至关重要:与病因无关的急性或慢性肝病的严重程度、长期预后、疾病进展情况、手术风险和抗病毒治疗的效果。因此全方位评价肝脏功能,既有助于分析患者病情,也有助于制定治疗方法及评估疾病预后。肝活检是评估肝损伤的一线方法,由于其具有侵入性和一些不可忽略的风险,目前已经开发了许多替代方法,常用的主要有常规实验室检查、综合评分系统、影像学技术、药物代谢实验等,但均有各自的不足之处。近些年,随着影像技术的逐步革新,影像学检查联合肝脏形态特征及体积大小,有助于更好地评估肝脏的功能状态。

一、临床常用的评价方法

(一)常规实验室检查 血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高表明肝细胞正在遭受破坏但不能反映肝功能,相反白蛋白、胆红素和凝血酶原时间是反映肝细胞功能的标志物[2]。白蛋白和胆红素分别是合成功能和排泄功能的替代指标,凝血酶原时间是血液凝固趋势的量度,三者均易受肝外因素影响。碱性磷酸酶会随胆管阻塞而升高,也是肝脏损伤的一个指标。

(二)综合评分系统

1.Child-Pugh评分(也称Child-Turcotte-Pugh评分):Child-Pugh评分[3]是现阶段临床上应用最多的综合评价肝硬化患者肝脏储备功能的方式,由血清胆红素、白蛋白、凝血酶原时间、腹水、肝性脑病5项指标构成。其主要的缺点有:腹水和肝性脑病为人为评估、分类没有考虑患者的肾脏功能、同一级别患者可能肝功能差距很大等。

2.终末期肝病模型(model for end stage liver disease,MELD)评分:2002年美国建立MELD评分最初用来确定等待接受肝移植术后患者的排列次序,现阶段已被确立为晚期肝病患者短期生存的可靠指标[4]。MELD 评分[5]计算公式为9.57×loge(血清肌酐)+3.78×loge(总胆红素)+11.2×loge(国际标准化比,INR)+6.43。MELD评分虽然不受人为因素影响,但其不足之处在于易受其他非肝病因素的影响,且仅有两个观察指标,缺乏更多的观察信息。

3.吲哚靛青绿(indocyanine green,ICG)清除试验:ICG是一种相对无毒、不稳定的化合物,在静脉给药时会和白蛋白相结合,从血液中去除ICG依赖于肝血流量、肝实质细胞功能和胆汁排泄。ICG清除试验被描述为一种有用的动态肝功能测试,主要用来评估终末期肝硬化患者的预后、接受肝脏外科手术及等待肝移植患者的肝功能[6],ICG清除实验的不足之处主要在于不能精确到肝段功能的评估。

二、影像学评估方法

(一)超声 肝纤维化会导致肝脏结构和功能显著改变,因此早期诊断和准确分期对于临床管理计划和阻止进展为肝硬化、肝细胞癌(HCC)和其他并发症如肝肺综合征和肝性脑病至关重要。超声检查是一种非侵入性、价格低廉、方便快捷的评价肝纤维化严重程度的技术手段。

1.高频超声:高频超声利用形态学和血流动力学特征来识别肝纤维化及其并发症,例如肝门静脉高压症的特征,门静脉高压、静脉曲张、腹水等,是一种简便的评价方法。韩志钧等[7]研究138例肝硬化患者门静脉充血指数(congestion index,CI)、血流量(portal venous flow,PVF,QPV)与肝储备功能的关系,得到 CI、QPV与ICG 15min滞留率(ICG-Retention 15,ICGR 15)对肝储备功能评估效能相同,Child-Pugh分级越高,患者ICGR l5越高、CI越高、QPV越增多,其间呈正相关。

2.超声弹性成像:超声弹性成像借助于测量肝组织变形和机械振动时的波转换速度来量化肝脏硬度,是定量评估肝纤维化极为重要的工具,可作为代替肝活检的诊断方式。超声弹性成像技术[8]包括准静态弹性成像、瞬时弹性成像(transient elastography,TE)、声辐射力脉冲(acoustic radiation force impulse ,ARFI)、剪切波弹性成像(shear wave elastography,SWE)。超声实时组织弹性成像(real time tissue elastography,RTE)是一种半定量准静态弹性成像技术。TE在评估肝纤维化严重程度方面已得到广泛认可。郑剑等[9]指出,SWE、TE评价肝纤维化的准确度相当,但均比RTE更好。Wei等[10]采用ARFI定量104 例临床确诊的乙肝肝硬化患者的剪切波速度,结果显示,随着 Child-Pugh等级的增加,ARFI值增加,ARFI诊断失代偿期肝硬化的ROC曲线下面积(AUC)为0.841。

3.超声造影(contrast-enhanced ultrasound,CEUS):CEUS是在向外周静脉注入造影剂后经过超声波显示仪观察组织的实时动态,CEUS会获得比普通超声更多的额外信息,包括微脉管系统中的流动、缓慢流动和灌注动力学。现阶段CEUS大多数应用于肝脏局灶性病变的检测和定性,而在肝脏弥漫性病变(如肝纤维化)的评估结果尚存争议。一个荟萃分析指出[11],与肝活检相比,CEUS测量的肝静脉到达时间(hepatic vein arrival time,HVAT)检测肝硬化的总体敏感性、特异性、阳性似然比和阴性似然比分别为 0.83、0.75、3.45和0.28。Yi等[12]对45例非肝硬化肿瘤患者在肝部分切除术前了进行ICG清除试验和CEUS检查,得到CEUS的时间密度曲线(time-intensity curve,TIC)生成参数峰值时间和到达时间,可以很容易对ICGR 15>10%的患者进行定性评估。

(二)CT

1.三维重建技术:肝体积大小可反映肝实质细胞容量的变化,CT的三维重建技术是测定肝脏容积最直观有效的手段,但单一的容积测定很难精准地评估肝功能,因此需结合其他方法综合评价。与正常人对比[13],肝硬化合并肝纤维化患者的肝脏各叶和总体积均缩小,肝右叶体积、肝总体积随 Child-Pugh分级的增加而逐渐缩小。Cai等[14]对118名肝大部切除术患者进行逻辑回归分析,以识别肝切除术后肝衰竭(PHLF)的独立危险因素并生成预测模型,用34名患者进行验证,最后得出未来残肝体积/估计的标准总肝体积(FLV/eTV)和术前血小板计数是PHLF的独立预测因素,且FLV/eTV≤0.56和PLT计数≤145×109/L的患者发生PHLF的风险较高。

2.CT灌注成像(computed tomography perfusion,CTP):CTP利用对静脉注射对比剂定量提取肝脏微循环的生理灌注参数,从而获取TIC曲线。TIC曲线既可以直接被描述,也可以通过计算得到各种灌注参数。但是CTP仅反映血流相关性肝储备功能,因而不应取代常规成像,它应该被视为一种可能的补充工具。杨怀龙等[15]比较68例HCC患者的肝动脉灌注量(HAP)、门静脉灌注量(PVP)、总肝灌注量(TLP)、肝动脉灌注指数(HAPI)与Child-Pugh分级的相关性,随着Child-Pugh分级的增加,HAPI升高,PVP 和TLP降低,但HAP变化不明显。D'Onofrio等[16]研究得到CTP参数达峰时间与ICGR 15存在强相关性。

3.双能计算机断层扫描 CT(dual-energy computed tomography):双能CT通过利用高能和低能光子光谱与不同组织和材料的原子成分相互作用之间的差异来生成传统单能CT无法获得的详细解剖和功能图像。已有研究表明[17],从平衡期肝脏常规增强CT获得的细胞外体积分数(extracellular volume fraction,ECV)可应用于定量评估肝纤维化程度。Nagayama等[18]对117例经活检证实的肝纤维化患者进行常规增强和双能CT扫描,比较不同纤维化阶段ECV和碘清除率(iodine washout rate,IWR)之间的差异,结果IWR比ECV更准确地预测肝纤维化,因此双能CT可比常规CT具有更高的诊断率和价值。石桥等[19]研究指出双能量CT参数肝动脉供血比重碘分数(aterial iodine fraction,AIF)及门静脉血流碘含量(portal venous blood flow iodine content,PVIC)随肝硬化程度加重而呈逐级降低,可作为评价肝功能状态的潜在指标。

(三)磁共振(MRI)

1.钆塞酸二钠(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriaminepentaacetic acid,Gd-EOB-DTPA)增强MRI:钆塞酸二钠是一种顺磁性肝胆成像MRI造影剂,钆塞酸二钠增强MRI不仅可用于评价肝硬化患者的肝脏损伤程度、肝纤维化的分期、肝脏整体和残余功能,还可用于鉴别肝脏局灶性病变及预测疾病预后,其应用潜力巨大,是近些年研究的热点。刘茂童等[20]将82例患者钆塞酸二钠增强后行T1mapping成像后获得肝细胞分数(hepatocyte fraction,HeF)及K值,结果HeF及K值与MELD均呈负相关。刘振等[21]对118例乙肝患者行钆塞酸二钠增强扫描,得出肝胆期参数相对强化程度(relative enhancement,RE)和肝脏-门静脉强化程度比值(liver-portal vein contrast ratio,LPC)与乙肝患者肝纤维化分期、肝功能分级均呈负相关。Shi等[22]用放射组学对60例肝癌患者的Gd-EOB-DTPA增强MRI图像提取出165个放射组学特征,并选择9个特征建立预测分类模型,分类模型在识别 ICGR 15 <10%、15%和20%的AUC值分别为0.90、0.954和0.996。

2.磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography,MRE):MRE使用无创相位对比技术和序列定量估计体内组织的机械性能,它是评估肝脏硬度的可靠技术,对肝纤维化的检测和分期比超声弹性成像更为准确。Li等[23]探索HCC患者非肿瘤区肝脏硬度与ICGR-15和ICG血浆清除率(ICG-K)的相关性,结果发现非肿瘤实质的肝硬度值与ICGR-15呈显著正相关,而与ICG-K呈负相关。除此之外,较高的肝脏硬度值和血清白蛋白水平是肝外科切除术后主要并发症的独立预测因素,两者组合预测主要并发症的AUC值为0.84[24]。

3.MRI其他序列:在过去的几十年中,MR成像已发展成为一种非常有价值的工具,可用于非侵入性的检测和量化肝脏功能状态。徐光如等[25]对51例肝硬化合并肝癌患者测量ADC值,以Child-Pugh分级为标准,ADC值下降患者其储备功能受损。韩家兴等[26]研究IVIM对乙肝肝硬化患者肝功能评估的价值,得出D值与乙型肝炎肝硬化患者肝功能分级无相关性,而D*、f、ADC值与肝功能分级呈负相关。张茜茹等[27]用T1mapping、T2mapping定量评价肝泡型包虫病的肝功能,结果显示随肝功能Child-Pugh分级不同,其T2mapping测量值存在差异,而T1mapping测量值差异不明显。

(四)99mTc-GSA SPECT/CT显像 人体中去唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoprotein receptor,ASGPR)在正常肝细胞表面表达,但ASGPR数目会因各种疾病而减少,因此可借助于残留肝细胞的ASGPR数目来体现肝脏损伤的情况。半乳糖基人血清白蛋白(galactosyl human serum albumin,GSA)会与ASGPR特异性结合,并可以利用SPECT/CT 图像将残余肝细胞的分布可视化,是一种肝功能定量评估的方法。通过99mTc-GSA SPECT/CT 显像测量的全肝平均标准化摄取值(mean standardized uptake value ,SUVmean)能够准确地预测严重肝纤维化[28]。

三、总结与展望

肝脏在结构和功能上都非常复杂,目前仍然没有关于肝功能储备评估工具的全球共识,如何准确评估患者的肝脏功能仍是未来研究的重点及难点。影像学检查可以结合肝脏形态和潜在的功能信息,不但能够用于评价肝脏纤维化和肝脏储备功能、监测各种慢性肝病的进展,还可以在术前确定肝残余量、判断疾病及手术预后并帮助决定治疗策略。虽然目前研究仍有局限性,但是随着未来技术的进步,预计在临床实践中的应用将会增加。

利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。