帕金森病疼痛分型及治疗研究进展

朱虹 吴忧

帕金森病是常见的神经系统变性疾病，其发病率、致残率高，除了运动症状，非运动症状也日益受到关注。虽然疼痛是难以忽视且严重影响患者生活质量的非运动症状，且患病率高达40%～85%[1]，但因患者常有不同程度的疼痛表现，导致难以识别和分类，如若临床经验不足，容易延误治疗。本研究对帕金森病疼痛的分类及治疗的最新研究进展作一综述，以期为帕金森病疼痛的临床诊治提供参考。

1 帕金森病疼痛的分类

2010 年发布的Ford B 分型将帕金森病疼痛分为肌肉骨骼性疼痛、神经性疼痛、中枢性疼痛、肌张力障碍性疼痛和静坐不能[2]，但由于临床上老年患者易受到其他疼痛的干扰，在Ford B 分型基础上2012 年又发布了新的分类，即将疼痛首先分为帕金森病疼痛和非帕金森病疼痛，再将帕金森病疼痛分为刺激性疼痛、神经源性疼痛和混合性疼痛[3]，但2021 年Mylius 等[4]认为疼痛应该基于机制治疗，故提出一种新的分类方法即帕金森病疼痛分类系统，将帕金森病疼痛分为神经性疼痛、伤害性疼痛和可塑性疼痛。

神经性疼痛与外周或中枢躯体感觉系统的损害或疾病有关，具有特定的位置和感觉，如刺痛、灼热或电击样感觉。从腹侧被盖区到伏隔核的多巴胺能通路是重要的抗伤害通路，但帕金森病患者多巴胺能通路可发生明显退化。多巴胺能脑区与涉及疼痛处理的脑区之间有大量重叠，多巴胺可通过对疼痛情感处理的调节作用间接或直接影响关键疼痛调节区域的神经元活动，这些关键疼痛调节区域包括丘脑、基底神经节、岛叶、前扣带皮质和导水管周围灰质。有关帕金森病疼痛患者的头颅功能性MRI 研究显示，在静息状态时，扣带回、楔前叶和壳核功能下降[5]。伤害性疼痛是由于伤害性感受器被热或机械刺激激活，这些刺激与非神经组织的实际或潜在损害有关[4]，神经炎症和氧化应激可能在病理生理过程中发挥作用。外周神经损伤后可产生炎性细胞因子，使初级传入纤维兴奋，改变小胶质细胞表型，从而提高脊髓背角兴奋性，减弱抑制性过程[6]。可塑性疼痛是国际疼痛研究协会提出的新定义[7]，在机制上不同于伤害性疼痛和神经性疼痛，通常需要排除伤害性疼痛和神经性疼痛后才可诊断，但具体机制尚不完全清楚。目前临床普遍认为可塑性疼痛放大了中枢神经系统的疼痛刺激，且消炎药、阿片类药物、手术或注射等外周治疗方法对于这类疼痛效果不理想。

2 帕金森病疼痛的治疗

2.1 西药治疗

2.1.1 多巴胺能治疗 多巴胺能治疗被认为是治疗帕金森病疼痛的第一步，尤其对于神经性疼痛和伤害性疼痛，代表药物是左旋多巴、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶B 抑制剂、儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂。在帕金森病开期时，左旋多巴可提高疼痛阈值，故帕金森病患者常在关期时出现疼痛，因此有研究表明调整多巴胺能治疗可改善帕金森病的非运动性波动，包括疼痛[8]。此外除了口服，空肠内持续输注左旋多巴-卡比多巴肠凝胶也对改善疼痛有益[9]。

多项研究已证实多巴胺受体激动剂在治疗帕金森病疼痛中的潜在作用。有证据表明罗替戈汀透皮贴片可改善疼痛[10-11]，其中关于RECOVER 研究的事后分析显示，罗替戈汀可能通过改善运动和睡眠来改善疼痛[11]，DOLORES 研究也进一步证实了罗替戈汀对Kings 帕金森病疼痛量表测得的波动相关性疼痛有益[10]。此外，EUROINF 研究证实阿扑吗啡作为短效多巴胺D1 和D2 受体激动剂，皮下注射可改善疼痛，效果与空肠内注射左旋多巴类似[12]。

单胺氧化酶B 抑制剂也可改善帕金森病疼痛，已有研究表明沙芬酰胺作为左旋多巴的辅助治疗，除了可逆性抑制单胺氧化酶B 外，还可通过阻断电压依赖性钠通道来抑制谷氨酸释放[13]，进一步延长开期和改善波动相关性疼痛[14-15]。

近年上市的奥匹卡朋是第三代外周儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂，BIPARK1 试验和BIPARK2 试验均证明奥匹卡朋作为左旋多巴或多巴脱羧酶抑制剂的辅助治疗药物，可明显改善剂末时的运动波动及疼痛[16-18]。

2.1.2 非多巴胺能治疗 当多巴胺能治疗帕金森病疼痛效果不明显时，必须进一步考虑非多巴胺能药物治疗。阿片类激动剂羟考酮和阿片拮抗剂纳洛酮联合使用已被PANDA研究证明可有效治疗帕金森病的慢性疼痛[19-20]。除羟考酮-纳洛酮外，通常使用对乙酰氨基酚等非甾体抗炎药或阿片类镇痛药，但需注意胃肠道不良反应。

度洛西汀作为选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，可改善糖尿病神经病变的疼痛。Djaldetti 等[21]使用度洛西汀30～60 mg 治疗6 周后发现帕金森病患者的疼痛得到改善，但是痛阈无变化。然而最近一项随机对照试验中，当帕金森病患者使用度洛西汀40 mg 治疗10 周后，疼痛仍无明显改善[22]。此外，动物试验表明，加巴喷丁和普瑞巴林减少了钾诱导的兴奋性神经递质谷氨酸的释放，并且加巴喷丁可与突触前膜钙通道的α2δ 亚单位结合[23]，抑制钙离子内流，减少致痛物质释放，从而改善神经性疼痛[24]。

肉毒杆菌神经毒素（botulinum neurotoxin,BoTX）是一种锌蛋白酶，其可通过裂解释放乙酰胆碱的囊泡相关蛋白，阻止乙酰胆碱释放[25]。研究表明，对晚期帕金森病患者使用BoTX 治疗4 周后，肌肉骨骼性疼痛和肌张力障碍性疼痛有所改善但不显著[26]。另一项随机对照试验结果发现，BoTX 可有效减轻足底屈肌张力相关的疼痛[27]，但与安慰组比较改善程度差异无统计学意义。所以，BoTX 可改善帕金森病伤害性疼痛，但仍需更多的研究验证。

大麻素可调节帕金森病疼痛[28]。动物试验证明大麻二酚能提高痛阈，降低由6-羟基多巴胺引起的痛觉过敏和异常性疼痛[29]。一项问卷调查研究发现，与帕金森病相关的医用大麻使用率为8.4%，其中超过40%的帕金森病患者认为疼痛得到缓解[30]。

2.2 手术治疗 脑深部电刺激和脊髓刺激均可改善帕金森病疼痛。脑深部电刺激以丘脑底核为主要靶点，可通过植入的电极对深层脑核进行慢性、高频的刺激，从而提高痛阈值改善帕金森病疼痛[31]。研究发现有75%的患者在术后8 年可出现新的疼痛[32]，使用低频刺激可能是未来治疗的方向[32]。除了特定的解剖区域，刺激大脑不同区域之间的网络连接可能会得到更好的结果[33]。

传统的强直性脊髓刺激已被证明可改善慢性疼痛[34]，虽然强直性刺激可以改善帕金森病运动症状及疼痛，但可能会导致感觉异常。另一种新的刺激方式为暴发性刺激[35]，暴发性放电和强直性放电均能有效传递刺激，并且暴发性刺激能在更短时间内达到阈值。一项对8 例帕金森病患者进行暴发性高颈段脊髓刺激的研究显示，暴发性刺激能有效改善帕金森病的疼痛及运动症状，且较之强直性刺激更为有效[36]。

2.3 中医治疗 中医认为帕金森病疼痛属于痹证，多由于阴血不足，经络失荣[37]，或气机受阻[38]，可通过针灸熄风活血、通络止痛。王少松等[37]对帕金森病疼痛患者采用柔筋止痛针刺法，取穴：百会、神庭、印堂、风池、曲池、外关、合谷、阳陵泉、太溪、太冲，有效率达88.1%。于楠楠等[38]发现浮针治疗可缓解肌肉紧张，改善四肢局部血供，从而改善伤害性疼痛。此外，还可通过中药养血柔肝、滋阴补肾，张秀琳等[39]发现加减地黄饮子可显著减轻帕金森病患者的疼痛。虫类药可化痰散结、熄风祛风、通络止痛。王秀薇[40]建议在基础方中加入虫类药，如全蝎、蜈蚣、僵蚕、地龙，用药时针对不同的临床表现有所侧重，可更好缓解帕金森病患者的疼痛。此外，中医外治法也有一定的治疗效果。蔡鸣春等[41]使用制附子、桂枝、白芷等药材以中药热熨护理方式也有效缓解了患者疼痛。

2.4 其他治疗 重复经颅磁刺激和物理治疗等也可用于帕金森病疼痛的治疗。重复经颅磁刺激作为非侵入性脑刺激技术，可通过调节过度激活的补充运动区改善肌张力障碍性疼痛[42]。有学者通过Meta 分析发现，物理治疗可缓解帕金森病患者的疼痛[43]，机制可能为通过促进代偿来保护黑质和纹状体突触的完整性，改变阿片类物质的传递以及减少神经炎症，从而增加痛阈[44]。一项横断面研究表明，按摩治疗后帕金森病患者的疼痛明显缓解，按摩可引起触觉刺激，增加体内抗伤害性分子释放，从而减轻疼痛[1]。此外，体育锻炼也有良好效果。有研究显示与普通太极拳锻炼比较，水中太极拳锻炼可改善轻至中度帕金森病患者的疼痛及平衡障碍[45]，可作为辅助康复治疗。

3 总结及展望

疼痛是帕金森病患者常见的非运动症状，严重影响患者生活质量，新疼痛分类的提出有助于临床针对性治疗。治疗方法一般首先调整多巴胺能药物或使用多巴胺受体激动剂，其次考虑非多巴胺能治疗及手术、中医等治疗。因中医治疗不良反应较小，也可使用中西医联合治疗。此外因临床上疼痛表现复杂，易被忽视，临床医生应注意帕金森病疼痛的宣教工作。目前在帕金森病疼痛上仍存在一些问题，疼痛的机制尚未完全阐明，大规模、高质量的临床研究不足，已有的研究样本量偏少，疼痛程度的认定缺少客观评价指标等，仍需更深入的研究。