lncRNA MT1JP调控恶性肿瘤生物学行为研究进展

衣鹏程 张帅 魏巍

恶性肿瘤对人类生命健康所造成的影响不言而喻，近年来我国肿瘤发病率以及死亡率都处于上升趋势[1]。然而，截至目前人类尚未清楚了解恶性肿瘤的发生、发展机制。近年来，恶性肿瘤细胞中长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）相关研究为解开恶性肿瘤发生、发展机制提供了良好的研究思路。lncRNA 是一类长度超过200 个核苷酸且不能编码蛋白质的RNA[2]。以往学者认为细胞中lncRNA 作用有限，然而，随着对其不断深入研究，发现lncRNA 通过对表观遗传、转录及转录后等功能方向的调控进而影响X 染色体沉默、基因组印记和染色质修饰、转录激活、转录干扰等多种细胞内重要的调控过程[3]。细胞中lncRNA 数量巨大，目前超过26 万种lncRNA 已被发现，许多lncRNA 对肿瘤发生、发展具有重要作用。其中，近年来发现的lncRNA 金属硫蛋白1J（metallothionein 1J pseudogene，MT1JP）在包括肺癌、肝癌、乳腺癌等在内的多种肿瘤中具有重要调节作用。lncRNA MT1JP 位于16 号染色体56635793-56637086。现有许多研究证明肿瘤细胞中MT1JP 可作为竞争性内源RNA（endogenous competing RNA，ceRNA）发挥作用，或可作用于“明星分子”，或可影响Wnt、p53 等经典信号通路，显现出具有成为多种肿瘤诊疗以及未来深入研究方向的潜力。本文通过以上各方面对MT1JP 在肿瘤中的研究进展作一综述。

1 MT1JP 作为ceRNA 调控肿瘤进展

目前已发现的ceRNA 包括lncRNA、环状RNA 和假基因，其调控机制为不同ceRNA 之间竞争结合下游miRNA，进而调控下游mRNA，蛋白含量受到影响，肿瘤进展得以调控[4]。胶质瘤是神经肿瘤中恶性程度最高和最具侵袭性的肿瘤，占神经系统肿瘤大多数，同时大多数胶质瘤患者预后不佳[5]。许多学者对肿瘤细胞中miR-24 的作用进行了研究，发现miR-24 可调控胃癌、胰腺癌、乳腺癌等诸多肿瘤发生、发展。研究发现低表达MT1JP 的胶质瘤患者生存率降低，机制实验表明MT1JP 通过负调控miR-24 抑制胶质瘤进展[6]。Zhu 等[7]的研究发现MT1JP 通过作用于miR-24 的成熟体miR-24-3p 发挥作用，研究结果表明乳腺癌细胞和组织中MT1JP 显著下调，过表达MT1JP 不仅可抑制乳腺癌细胞生物学行为，而且可增加对顺铂敏感性，miR-24-3p 可逆转MT1JP 过表达所产生的效应。Ma等[8]通过原位免疫杂交实验检测肺癌组织中MT1JP 低表达，机制实验表明MT1JP 作为ceRNA 靶向调节miR-423-3p/Bim 轴对肺癌进展起到抑制作用。

2 MT1JP 调控“明星分子”

目前已发现的肿瘤细胞中MT1JP 可调控的“明星分子”主要有：Runt 相关转录因子3（runt-related transcription factor 3，RUNX3）、F 框/WD-40 域蛋白7（Fbox and WD-40 domain protein 7，FBXW7）、人第10 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10，PTEN）等。目前已知的RUNX3 生物学功能包括调控肿瘤增殖、分化、耐药以及调节肿瘤微环境等[9]。Ouyang 等[10]和Xu 等[11]分别发现了MT1JP/miR-214/RUNX3、MT1JP/miR-214-3p/RUNX3 轴，乳腺癌和胃癌中MT1JP 表达均降低，过表达MT1JP 可升高RUNX3 含量，同样地，这两条轴可分别抑制乳腺癌和胃癌进展。FBXW7 是F-box 蛋白家族的成员，负责识别和结合磷酸化底物，调节其周转，是一种关键的肿瘤抑制基因[12]。康思萌等[13]和Zhang 等[14]的研究表明了MT1JP可调节FBXW7 表达，与其他研究不同的是，康思萌等[13]发现口腔鳞状细胞癌细胞中MT1JP 高表达，抑制MT1JP 表达上调FBXW7 表达进而抑制口腔鳞状细胞癌生物学行为；Zhang 等[14]研究示胃癌组织中MT1JP 表达降低，MT1JP 高表达的胃癌患者生存率较高，MT1JP通过调节miR-92a-3p/FBXW7 轴调节胃癌进展，这一效应可能是通过降低FBXW7 含量来实现的。PTEN 作为一种“明星分子”，作用广泛，不仅可以作为肿瘤抑制因子抑制肿瘤增殖，还可以对胞内葡萄糖、脂质代谢进行调节[15]。研究表明肝癌组织中MT1JP 与PTEN含量降低，miR-32 含量升高，MT1JP 低表达的肝癌患者生存率降低，MT1JP 过表达可通过miR-32/PTEN 轴抑制肝癌进展[16]。

3 MT1JP调控经典信号通路

目前研究发现MT1JP 可调控的经典信号通路主要为Wnt 信号通路和p53 信号通路。作为一种经典信号通路，Wnt 信号通路与肿瘤发生、发展具有密切关系，Wnt 信号通路参与调控了肿瘤细胞增殖、凋亡、迁移、侵袭和肿瘤肝细胞自我更新等生物学进程[17]。视网膜母细胞瘤是一种可导致婴幼儿失明，致残、致死的肿瘤[18]。研究表明，视网膜母细胞瘤组织中MT1JP 低表达，β-连环蛋白（β-catenin）作为Wnt 信号通路关键分子在视网膜母细胞瘤中高表达，过表达MT1JP 通过降低β-catenin 及其下游靶点细胞周期蛋白D1、原癌基因c-myc 含量抑制视网膜母细胞瘤进展[19]。自p53 信号通路发现始，已有极大数量文献对其研究，p53 不仅是基因组的“保护者”，而且在发育、衰老以及细胞分化等进程中具有重要作用[20]。Liu 等[21]报道了肝癌肿瘤样本中MT1JP 表达降低，MT1JP 通过调控TIA-1 相关蛋白（TIA-1 related protein，TIAR）表达进而影响p53蛋白表达，对肝癌细胞生物学行为发挥了抑制作用。

4 MT1JP作用于其他肿瘤

MT1JP 除作用于上述肿瘤外，其他学者研究表明MT1JP 可对骨肉瘤、胆管癌、黑色素瘤、结直肠癌等肿瘤具有调控作用。骨肉瘤是以好发于青少年，分化程度低，恶性度高的骨肿瘤[22]。Yang 等[23]发现了骨肉瘤细胞中MT1JP/miR-646/成纤维细胞生长因子-2（fibroblast growth factor 2，FGF2）轴，骨肉瘤组织中MT1JP 表达降低，MT1JP 过表达影响miR-646/FGF2 轴抑制骨肉瘤进展。Zhao 等[24]的研究发现了胆管癌细胞中MT1JP/miR-18a-5p/果糖1，6 二磷酸酶1（fructose-bisphosphatase，FBP1）轴，胆管癌组织中MT1JP 含量降低，MT1JP过表达通过该轴抑制胆管癌进展，该研究结果在小鼠体内实验中得到了验证。黑色素瘤是一种好转移、恶性程度高、预后较差的肿瘤，且发病率呈上升趋势[25]。祁海燕等[26]研究表明黑色素瘤细胞中MT1JP 表达降低，MT1JP 过表达可以抑制黑色素瘤细胞转移和侵袭能力。此外，MT1JP 也可调控结直肠癌进展，研究表明MT1JP 在结直肠癌组织中表达降低，MT1JP 与结直肠癌患者癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平呈负相关，与肿瘤体积、浸润深度、淋巴结转移以及远处转移等病理特征呈正相关[27]。

5 总结与展望

肿瘤细胞中lncRNA 相关研究是近年来生命科学领域研究热点，该研究方向不仅在实验研究方面的效应明显，而且诸如lncRNA 肺腺癌转移相关转录因子1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT-1）、lncRNA HOX 转录反义RNA（HOX transcript antisense RNA，HOTAIR）等的lncRNA 在临床上也显现出潜在的应用价值[28-31]。根据目前研究来看，MT1JP 在多数肿瘤细胞中表达量降低，其表现出的生物学效应同样也有许多相似之处，见表1。现有研究大多是改变肿瘤细胞内MT1JP 含量，进而对肿瘤细胞生物学行为产生影响，表明MT1JP 具有成为多种肿瘤诊断和治疗靶点的潜力。此外，肿瘤细胞内存在极其广泛的lncRNA 调控网络，随着研究范围扩大，或将有更多MT1JP 下游靶点及作用机制将被发现。该方向研究还存在许多困难与挑战：如何处理具有相同结合靶点的ceRNA，避免产生不同生物学效应；其次，如何真正做好临床转化并进入临床应用，提升肿瘤患者生存率。未来还需要更多此方向相关研究进行更深入探索。

表1 肿瘤中MT1JP表达情况及效应