茵陈蒿汤联合熊去氧胆酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症疗效及Th17/Treg失衡对妊娠结局的影响

王淑平,李艳芳,孙 雪,陈宝艳,李道成,刘志辉

(广州中医药大学第一附属医院,广东 广州 510405)

妊娠期肝内胆汁淤积症(Intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)为妊娠期特有的肝脏疾病,可显著提高围产期病死率[1-3]。目前,ICP发病机制尚不明确,可能与孕妇自身代谢功能紊乱、环境因素、遗传因素有关[4]。有研究表明,ICP患者伴随胆固醇代谢异常,针对ICP临床多采用熊去氧胆酸等药物进行治疗,但对生化指标及妊娠结局方面的改善有待进一步提高[5]。白介素-17(Interleukin-17,IL-17)由辅助性T细胞17(T helper cell 17,Th17)分泌,白介素-35(Interleukin-17,IL-35)及转化生长因子-β(Transforming growth factor-β,TGF-β)由调节性T细胞(Treg)分泌,Th17/Treg平衡通常通过特征性效应细胞因子IL-17、TGF-β、IL-35的表达变化来评估。既往研究发现,Th17/Treg失衡可能对ICP患者妊娠结局产生影响[6]。本研究旨在探讨茵陈蒿汤联合熊去氧胆酸治疗ICP疗效及Th17/Treg失衡对妊娠结局的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年7月至2022年2月广州中医药大学第一附属医院诊治的40例孕周>28周的ICP患者为研究对象,采用随机数字表法将患者分为联合组、西医组,每组20例。联合组年龄20～42岁,平均(29.3±5.25)岁;初产妇15例,经产妇5例。西医组年龄22～37岁,平均(29.8±4.29)岁;初产妇14例,经产妇6例。另选择20例孕周>28周的正常健康孕妇为对照组,年龄22～38岁,平均(29.3±5.22)岁;初产妇13例,经产妇7例。三组一般资料具有可比性(均P>0.05)。纳入患者均签订知情同意书。本研究经广州中医药大学第一附属医院医学伦理委员会审核批准。西医诊断标准:符合《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南》中ICP相关诊断标准。中医诊断标准:符合《中药新药临床研究指导原则(2002)》中郁火湿热证辨证标准。病例纳入标准:①符合ICP诊断标准[7],且经肝功能等检查确诊;②孕周>28周,无茵陈蒿汤、熊去氧胆酸禁忌证。排除标准:①其他原因导致的瘙痒;②合并神经精神障碍无法配合本研究;③合并其他肝脏疾病、心脑血管疾病。

1.2 治疗方法

1.2.1 西医组:吸氧,1次/d,30 min/次;胎心监护,1次/3 d。予熊去氧胆酸(国药准字H20150365)口服,0.15 mg/(kg·d),连续服用14 d。

1.2.2 联合组:在西医组基础上联合茵陈蒿汤治疗,茵陈蒿汤由茵陈蒿18 g、大黄6 g、栀子9 g组成。上药加水煎至200 ml,分早晚温服,每日1剂,连续服用14 d。

1.2.3 对照组:行常规胎心监护,未予任何药物处理。

1.3 观察指标 ①瘙痒评分:无瘙痒为0分,偶尔瘙痒为1分,间断性瘙痒、无症状波动为2分,间断性瘙痒、有症状波动为3分,持续性瘙痒为4分。②肝功能:取患者空腹肘静脉血8 ml,采用全自动生化检测仪检测肝功能,包括总胆汁酸(Total bile acid,TBA)、直接胆红素(Direct bilirubin,DBIL)、总胆红素(Total bilirubin,TBIL)、谷丙转氨酶(Alanine transaminase,ALT)、谷草转氨酶(Aspartate aminotransferase,AST)。③免疫学指标:取患者空腹肘静脉血8 ml,采用酶联免疫吸附法检测IL-17、IL-35、TGF-β水平。④相关性分析:采用Spearman秩相关性分析ICP患者IL-17、IL-35、TGF-β与妊娠结局的相关性。⑤产妇妊娠结局及新生儿结局:包括早产率、产后出血、新生儿体重、新生儿Apgar评分等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件分析数据。计量资料以均数±标准差表示,比较采用单因素方差分析,组间两两比较采用SNK检验;计数资料以[例(%)]表示,比较采用卡方检验;采用Spearman秩相关分析IL-17、IL-35、TGF-β与妊娠结局的相关性;P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 三组治疗前后瘙痒评分比较 见表1。治疗前,联合组、西医组瘙痒评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较,两组患者治疗后瘙痒评分下降,联合组瘙痒评分低于西医组,差异有统计学意义(均P<0.05)。

表1 三组治疗前后瘙痒评分比较(分)

2.2 三组治疗前后肝功能指标比较 见表2。与对照组比较,治疗前联合组、西医组TBA、DBIL、TBIL、ALT、AST指标升高(均P<0.05);联合组、西医组各肝功能指标组间比较差异无统计学意义(均P>0.05)。与治疗前比较,联合组、西医组治疗后TBA、DBIL、TBIL、ALT、AST指标下降,且联合组各肝功能指标低于西医组,差异有统计学意义(均P<0.05)。

表2 三组治疗前后肝功能指标比较

2.3 三组治疗前后IL-17、IL-35及TGF-β水平比较 见表3。与对照组比较,治疗前联合组、西医组IL-17水平升高,IL-35、TGF-β水平降低(均P<0.05);联合组、西医组IL-17、IL-35及TGF-β水平比较差异无统计学意义(均P>0.05)。与治疗前比较,联合组、西医组治疗后IL-17水平较治疗前下降,IL-35、TGF-β水平较治疗前升高(均P<0.05);联合组治疗后IL-17水平低于西医组,IL-35、TGF-β水平高于西医组,差异有统计学意义(均P<0.05)。

表3 三组治疗前后IL-17、IL-35及TGF-β水平比较(ng/L)

2.4 三组妊娠结局比较 见表4。联合组早产、产后出血、低体重儿发生率低于西医组,Apgar评分高于西医组(均P<0.05)。联合组和对照组在早产、产后出血、低体重儿发生率及Apgar评分比较差异无统计学意义(均P<0.05)。

表4 三组妊娠结局比较

2.5 IL-17、IL-35、TGF-β与妊娠结局的相关性分析 见表5。相关性分析显示,ICP患者IL-17与早产、产后出血、低体重儿发生率及Apgar评分均呈正相关(r>0,P<0.05);IL-35、TGF-β与早产、产后出血、低体重儿发生率及Apgar评分均呈负相关(r<0,P<0.05)。

表5 IL-17、IL-35、TGF-β与妊娠结局相关性分析

3 讨 论

现代中医将ICP归为“妊娠黄疸”“子黄”“胎毒”“风瘙痒”范畴。“黄疸”一名,最早记载于《黄帝内经》,《素问·平人气象论》云:“溺黄赤,安卧者,黄疸”,又云:“目黄者曰黄疸。”描述了黄疸的症状。关于ICP病因病机,张良英教授认为,本病归属“胎毒”范畴,病机关键是血瘀风燥和湿热瘀阻[8]。本病的治疗应注重孕妇生理状况,以扶正驱邪、安胎护母、重视肝脾肾为原则,内治与外治相结合。内服方药以清热利湿祛瘀、养血益精固胎为主,自拟生地四物汤加减;外洗方中药以清热祛风止痒为法加减。国医大师夏桂成认为,本病病因为心肝(胆)郁火湿热,治疗则采用清肝解郁与利湿止痒相结合,运用丹栀逍遥散合茵陈蒿汤加减,在此基础上根据偏于火热、湿热不同,适当分别加用清热药、燥湿药[9]。郁则不通,易留瘀滞,活血药当慎用,可选用赤芍、丹参、虎杖等较温和的活血药物。

茵陈蒿汤作为治疗黄疸的经方,方中茵陈蒿善清肝胆湿热、利胆退黄为君,栀子清热退黄、通利三焦,大黄泻热逐瘀,共奏疏肝理气、利胆退黄的功效。研究显示,茵陈蒿汤治疗ICP疗效显著,可减轻孕妇皮肤瘙痒[10-11]。有研究采用茵陈蒿汤联合西药治疗ICP,结果显示联合组瘙痒评分明显降低,新生儿围产结局较好,产后出血发生率降低,IL-17水平降低,TGF-β水平升高[12-13],这与本研究结论基本一致。Th17细胞分泌IL-17,Treg细胞分泌TGF-β和IL-35,Th17/Treg平衡通常通过特征性效应细胞因子IL-17、TGF-β、IL-35的表达变化来评估,IL-35为新发现的细胞因子,参与呼吸、关节等多个系统的炎症反应[14]。微生物感染可导致Treg细胞数量减少、IL-35表达减少,不能有效对抗胎儿对母体的免疫排斥反应,而出现感染性早产等,因此ICP患者IL-35表达下降[15]。本研究显示,Th17/Treg失衡与妊娠结局相关,进一步研究发现茵陈蒿汤联合熊去氧胆酸可抑制Th17细胞分泌IL-17,促进Treg细胞对IL-35及TGF-β的合成分泌,最终逆转Th17/Treg失衡而改善妊娠结局。

ICP患者血清胆汁酸水平升高,胆汁酸≥100 μmol/L增加死胎风险[16]。ICP患者血清中胆汁酸水平降低有助于减轻皮肤刺激症状及对胎儿的危害[17]。本研究中,茵陈蒿汤联合熊去氧胆酸及单用熊去氧胆酸均可降低血清TBA、DBIL、TBIL、ALT、AST水平,表明茵陈蒿汤联合熊去氧胆酸能有效降低血清胆汁酸水平,保护肝功能。现代药理学研究表明,茵陈蒿可以增加胆汁流量,缓解胆汁淤积,还可通过促进胆盐转运系统的恢复,进而提升胆汁排泄和转运,产生利胆作用[18-19]。茵陈蒿汤中活性成分香豆素、栀子苷和大黄酸具有协同作用,可抑制脂质过氧化,保护肝脏细胞[20]。

综上所述,茵陈蒿汤联合熊去氧胆酸可显著改善ICP妊娠结局、肝功能、Th17/Treg失衡,且Th17/Treg失衡与妊娠结局密切相关。