恩格列净在2 型糖尿病治疗中的研究进展

霍启东 李德冠

中国医学科学院 北京协和医学院放射医学研究所 天津放射医学与分子核医学重点实验室，天津 300192

糖尿病是全球最大的公共卫生问题之一，给公共卫生和社会经济发展带来了沉重的负担。近几十年来，大多数国家的糖尿病发病率上升，预计到2045 年全球将有6.93 亿人患糖尿病[1]。糖尿病患者中约有95%属于2 型糖尿病。钠-葡萄糖协同转运蛋白（sodium-glucose co-transporter，SGLT）是一个活性葡萄糖转运蛋白家族，有两种主要的亚型：SGLT-1 和SGLT-2，肾脏中葡萄糖的再吸收主要由SGLT-2 负责。针对SGLT-2 的抑制剂可以显著改善2 型糖尿病患者肾脏中葡萄糖的再吸收，这种治疗方式为2 型糖尿病患者提供了不依赖于胰岛素治疗的新思路。恩格列净是一种高度选择性抑制SGLT-2 的小分子降糖药物。具有很好的SGLT-2 特异性，有效且耐受性良好，于2017 年在国内获批上市。恩格列净不仅可以降血糖、减轻体重，改善脂肪分布，还能够显著降低心血管死亡风险、减轻糖尿病引起的肝脏、肾脏和神经系统损伤，在临床治疗中得到了广泛应用。本文针对恩格列净在2 型糖尿病治疗中的作用机制进行综述，以期为2 型糖尿病患者的临床治疗和扩大恩格列净适应证提供更多思路。

1 恩格列净具有安全性

SGLT-2 抑制剂的开发始于天然化合物根皮苷的发现。目前已经有一些SGLT-2 抑制剂药物获批上市，包括恩格列净、达格列净、卡格列净、伊格列净、托格列净、鲁格列净、索格列净和埃格列净等。恩格列净抑制SGLT-2 葡萄糖转运蛋白，使葡萄糖经过尿液排泄，从而降低血浆中葡萄糖水平。因为SGLT-2 蛋白主要在肾脏内表达，所以SGLT-2 抑制剂的潜在脱靶效应很小。在临床中，恩格列净能够显著降低2 型糖尿病患者的糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后血糖、体重及收缩压和舒张压[2]。

恩格列净在临床上使用时不仅可以降低血浆葡萄糖水平，还有其他的益处，包括降低体重、血压水平、动脉僵硬度及改善心力衰竭患者的预后等，优于其他抗糖药物[3]。在糖尿病患者的治疗过程中，往往会引起低血糖症状，恩格列净在长期治疗中不会导致低血糖的发生[4]。在临床观察中，恩格列净能够为患者提供长达90 周的血糖和体重控制，并且耐受性良好[5]。

在临床最大剂量下未发现恩格列净有致癌、致突变及生殖毒性[6]。由于恩格列净会诱发糖尿，因此尿液中较高水平的葡萄糖可能会促进真菌过度生长，从而导致感染。有报道指出使用恩格列净患者部分发生尿路感染和生殖器真菌感染，但在临床治疗中该副作用很少见，且程度通常为轻度至中度，很少会有患者因为感染停药，并且这种感染基本不会复发[7]。

2 恩格列净改善不同组织并发症

2.1 恩格列净减轻2 型糖尿病引起的心脏损伤

过度的炎症和氧化应激是2 型糖尿病患者心脏发生损伤的重要原因。恩格列净可以通过抑制炎症反应、调节细胞凋亡及调控氧化应激等方式减轻2 型糖尿病患者的心脏损伤[8-9]。在糖尿病小鼠模型中，恩格列净能促使小鼠心脏组织中抗氧化酶水平提高和氧化产物降低，提示恩格列净可以降低糖尿病小鼠心肌组织的氧化应激水平[10]。位于循环末端的心脏微血管内皮细胞（cardiac microvascular endothelial cells，CMEC）组成的心脏微血管系统，控制心肌灌注和冠状动脉储备。相比于心肌细胞，CMEC 容易受到高血糖的影响发生损伤。恩格列净能够降低线粒体氧化应激，从而减缓CMEC 衰老，保留CMEC 的屏障功能[11]。凋亡引起的细胞损伤是糖尿病心肌病发生的机制之一。糖尿病小鼠模型中，高血糖激活半胱氨酸蛋白酶3（Caspase-3），促进心肌细胞的凋亡和细胞死亡。恩格列净则能降低心肌细胞中Caspase-3 的表达，抑制心肌细胞损伤[12]。

2.2 恩格列净减轻2 型糖尿病患者肾脏损伤

肾脏通过葡萄糖重吸收的方式维持葡萄糖稳态，2 型糖尿病患者肾小球的高滤过、炎症反应及细胞自噬活性降低会引发高尿酸血症等肾脏病变。恩格列净通过AMPK/AKT/CREB 途径增加肾脏和回肠中乳腺癌抵抗蛋白的表达来改善2 型糖尿病小鼠的高尿酸血症[13]。高血糖浓度会诱发肾脏细胞的自噬和凋亡，导致肾功能受损[14]。恩格列净通过激活肾小管和肾小球自噬减轻糖尿病小鼠的肾损伤[15-16]。在临床上，恩格列净显著降低2 型糖尿病患者的肾病恶化程度[17]。

2.3 恩格列净减轻2 型糖尿病患者肝脏损伤

循环系统中的葡萄糖主要由肝脏释放，因此肝脏是控制血糖水平的重要器官。2 型糖尿病患者往往会并发非酒精性脂肪性肝炎，并产生胰岛素抵抗[18]。恩格列净可以有效减少2 型糖尿病患者肝脏的脂肪，改善患者的肝脏脂肪变性、肝细胞气球样变和肝脏纤维化[19-20]。肝转录组分析显示恩格列净可能通过影响金属离子结合途径减轻2 型糖尿病大鼠的肝损伤[21]。此外，恩格列净能够增加2 型糖尿病小鼠肝脏中的Beclin-1 和ATG5，减少p62 积累，恢复肝脏自噬，减轻肝脏脂肪变性[22]。恩格列净还可以通过钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶2 激活AMPKα，并介导FoxO3a 和Nrf2 的激活，从而减轻肝细胞氧化应激，保护肝细胞并抑制棕榈酸诱导的脂毒性，减轻非酒精性脂肪性肝炎[23]。

2.4 恩格列净减轻脑损伤

糖尿病患者患认知功能障碍的风险比普通人群高1.5～2.0 倍[24]。糖尿病病程与海马体体积减少相关，并且已有报道高血糖、血管改变、胰岛素信号传导受损和淀粉样蛋白清除是减缓认知的可能影响因素[25]。恩格列净能够增加脑源性神经营养因子，减弱脑氧化应激及减少神经炎症实现对认知功能损害的预防[26-27]。恩格列净降低2 型糖尿病小鼠脑组织中脑超氧化物和DNA 氧化损伤标志物水平，促使小鼠从Mor ris 水迷宫中更快逃逸，并减少了淀粉样蛋白病变[28]。恩格列净还可以调节帕金森小鼠GRP78/PERK/ eIF2α/CHOP 内质网应激通路、下调miR-211-5p、解决氧化应激、减少星形胶质细胞/小胶质细胞活化和神经炎症及增强自噬，实现神经治疗作用[29]。

2.5 恩格列净改善糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变是糖尿病特异性微血管并发症之一。严格控制血糖并不能显著降低糖尿病视网膜病变的发生率[30]。研究显示，恩格列净能够改善糖尿病引起的视网膜病变，改善眼底微环境[31]。恩格列净治疗可显著减轻糖尿病小鼠的视网膜水肿和微动脉瘤，显著减少视网膜氧化应激、炎症和细胞凋亡，改善糖尿病引起的眼底病变[32]。

3 恩格列净的其他功能

3.1 恩格列净减轻肥胖患者体重

2 型糖尿病的病因涉及数百种遗传变异和一系列环境因素的组合，这些因素往往与肥胖共有。在2型糖尿病的治疗过程中发现，恩格列净长期使用能显著降低糖尿病引起的肥胖患者体重，降低腰围、腰臀比和体重指数等指标[33]。恩格列净还可以改变脂肪分布，减少肝脏脂质累积，增加白色脂肪的扩张，有效地改变脂肪酸积累和代谢的过程，减轻皮下脂肪重量及减少肝脏脂肪细胞肥厚，减轻肥胖引起的炎症和胰岛素抵抗[34]。

3.2 恩格列净降低高血压

高血压是导致糖尿病患者心血管并发症的重要因素。临床观察发现，恩格列净口服治疗12 周能够显著降低2 型糖尿病患者血压水平，且不会导致低血压的发生，耐受良好[35]。这可能与恩格列净渗透性利尿、利钠作用和降低血浆容量有关，也可能与改善血糖、减轻体重和改善动脉僵硬度有关[36]。

3.3 恩格列净改善肠道菌群

2 型糖尿病患者肠道中革兰氏阴性菌产生的脂多糖增加，会引发炎症反应，从而导致胰岛素抵抗，直接促进2 型糖尿病相关心血管并发症的发生[37]。恩格列净能够改变糖尿病患者肠道菌群结构，增加产生短链脂肪酸菌群水平，同时降低有害菌群如大肠埃希菌-志贺氏菌属及嗜胆菌等菌群水平[38]。这些菌群的改变可以促进血糖调节，减轻有害菌群对炎症的诱发和肠道屏障功能的破坏，改善血糖控制并为心血管系统提供额外益处[39]。

4 恩格列净与其他药物联合使用

作为一种进展性疾病，糖尿病的长期高血糖状态会导致慢性组织、器官损害。因此，糖尿病治疗中除了控制血糖，消除并发症也是关键，在临床中通常使用联合用药的方式治疗糖尿病。恩格列净与维生素D联合使用可以改善患者神经传导，减轻糖尿病引起的神经病变[40]。恩格列净可与二甲双胍、DPP-4 抑制剂、磺酰脲类和噻唑烷二酮类等降糖药物联合使用，并可作为口服或注射性降糖药的补充[41]。恩格列净与二甲双胍联合使用能够显著控制糖尿病患者的血糖，具有良好的疗效和耐受性[42]。此外，联合用药能够显著恢复高脂饮食引起的大鼠肝脏及肾脏结构改变，恢复肾脏中血清肌酐、尿素和白蛋白水平[43]。

5 展望

恩格列净在2 型糖尿病治疗中显示出了安全性和有效性。恩格列净具有抑制氧化应激、对抗炎症及调节细胞自噬和凋亡的能力，在降低患者血糖水平的同时，也能对其他并发症尤其是心血管损伤起到很好的防护作用。除此之外，恩格列净与二甲双胍、达格列净等其他抗糖尿病药物联合使用时，能够更好地降低糖尿病患者的血糖水平，降低药物治疗糖尿病产生的副作用。即使在非糖尿病环境中，恩格列净对心肌细胞、肾脏和心血管的保护作用仍然存在。这些功能为其在其他疾病治疗中发挥作用提供了可能，但这需要更多的实验和临床数据支持。