结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者中枢受累风险评分模型的建立与验证

孙振昌,王浩人,许多,付晓瑞,姚志华,张明智

(1.郑州大学第一附属医院 肿瘤科,河南 郑州 450052;2.河南省肿瘤医院 淋巴乳腺综合内科,河南 郑州 450000)

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤(extranodal natural killer/T cell lymphoma,nasal type,ENKTL)是一种主要发生在亚洲和中南美洲国家的侵袭性非霍奇金淋巴瘤[1]。其主要累及鼻腔、韦氏环,靠近中枢神经系统(central nervous system,CNS),具有中枢侵犯的潜在风险,但患者较短的生存期可能掩盖了这一趋势。ENKTL患者中枢受累是一种严重且致命的并发症,既往研究报道其发生率为1.4%～7%[2-5]。目前对于ENKTL中枢受累患者的诊疗无明确共识,因此早期识别高危患者并采取中枢预防措施,对提高患者预后具有重要意义。本研究通过分析与ENKTL患者中枢受累相关的危险因素,构建预测患者中枢受累风险的评分模型,以筛选可能发生中枢受累的高危患者,为早期预防和治疗提供有效的临床决策工具,有利于改善ENKTL患者的整体预后。

1 对象与方法

1.1 研究对象

训练组纳入2010年1月至2018年12月郑州大学第一附属医院收治的306例ENKTL患者,验证组纳入2009年11月至2019年12月河南省肿瘤医院收治的223例ENKTL患者。中枢受累定义为具有CNS异常症状的患者同时具有脑实质、脊髓的影像学占位,或脑脊液可见肿瘤细胞。纳入标准:病理明确诊断为ENKTL的患者,且具有明确的中枢受累或未受累证据。排除标准:中枢受累情况不明,或仅表现出中枢异常症状,如头痛、癫痫发作等,而不具有明确中枢受累证据;侵袭性自然杀伤(natural killer,NK)细胞白血病、慢性NK细胞增殖性疾病等其他NK细胞肿瘤。

1.2 研究方法

对所有患者的临床信息进行回顾性分析,以训练组患者资料建立中枢受累预测模型,并利用验证组患者资料进行外部验证,从而评价模型的区分度及有效性。收集的临床资料包括:患者的一般情况(初诊年龄、性别、B症状、疾病分期、中枢受累状态、生存状态、死亡时间),化验结果(EB病毒DNA、乳酸脱氢酶、β2微球蛋白),组化指标[Ki-67、T细胞胞质内抗原(T cell intracytoplasmic antigen,TIA-1)、颗粒酶B、CD56]以及受累部位(中枢、鼻窦、淋巴结、骨髓、骨、肾、阴茎、睾丸、肝、肺、皮肤、肠道、乳腺、肾上腺),并计算NK细胞淋巴瘤预后指数(prognostic index of natural killer cell lymphoma,PINK)。以电话或门诊随访患者生存状态,训练组患者最后随访时间为2021年3月,验证组患者最后随访时间为2022年8月。

1.3 统计学方法

应用SPSS 22.0软件进行统计分析。计数资料以例数和百分数(%)表示,组间比较采用χ2检验。利用Kaplan-Meier方法计算患者总生存时间及中枢受累后生存时间。利用训练组患者的资料建立中枢受累预测模型。以Cox单因素分析筛选与中枢受累相关的潜在风险因素,并将有意义的因素(P<0.1)纳入多因素Cox分析,采用向后条件筛选法评估中枢受累的独立危险因素并建立预测模型,结果以风险比(hazard ratio,HR)和95%置信区间(confidence interval,CI)表示。采用反向Kaplan-Meier方法分别评估训练组和验证组患者中枢受累的累积发生率。将验证组患者资料分别带入本模型和CNS-PINK模型,采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线下面积(area under curve,AUC)比较不同模型的区分度。双侧检验,检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 训练组及验证组患者临床特征

训练组306例患者中16例(5.2%)发生中枢受累,验证组223例患者中10例(4.5%)发生中枢受累。所有患者的临床特征见表1。两组患者在年龄、B症状发生率、β2微球蛋白数值及肾上腺受累发生率方面差异有统计学意义(P<0.05),其他参数差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 训练组和验证组患者临床特征[n(%)]

2.2 训练组及验证组患者生存特征

训练组患者中位随访68个月,110例患者死亡,中位总生存期(overall survival time,OS)未达到。至最后随访日期,16例中枢受累患者中11例死亡,中位OS为25个月(7～90个月),从初诊至中枢受累的中位时间为17个月(0～78个月),中枢受累后中位生存期4个月(0～27个月),其中1例患者在初诊时确诊中枢受累。

验证组患者中位随访62个月,39例患者死亡,中位OS未达到。至最后随访日期,10例中枢受累患者中5例死亡,中位OS为81个月(8～145个月),从初诊至中枢受累的中位时间为11个月(0～93个月),中枢受累后中位生存期8个月(1～68个月),其中2例患者在初诊时确诊中枢受累。见图1。

A、B为训练组;C、D为验证组。

2.3 中枢受累风险因素评估

将训练组患者分为中枢受累和非中枢受累两组,单因素Cox分析显示(表2),Ann Arbor分期、非上呼吸消化道原发(non-upper aerodigestive tract,NUAT)型、PINK评分、颗粒酶B、特殊受累部位(骨、睾丸、肾上腺、远处淋巴结)在两组患者中差异具有统计学意义(P<0.05)。进一步将单因素分析筛选出的有意义变量(P<0.1)纳入多因素Cox分析(表2、图2),结果提示肾上腺受累(HR=9.225,95% CI:2.702～31.495)、NUAT型(HR=4.044,95% CI:1.187～13.776)、Ann Arbor Ⅳ期(HR=3.500,95% CI:1.103～11.107)以及CD56阴性(HR=0.229,95% CI:0.056～0.927)是中枢受累的独立危险因素。

图2 不同特征患者中枢受累风险比较

表2 患者中枢受累风险因子的Cox分析

2.4 中枢受累风险评分模型的构建

以4个独立危险因素构建中枢受累风险评分模型,每个危险因素赋值1分,以表3方式计算患者总分。得分在0～1分(n=250,85.9%)的患者被认为中枢受累风险低,得分≥2分(n=41,13.4%)的患者被认为中枢受累风险高,15例患者无法计算得分。风险函数显示两组患者的中枢受累风险差异有统计学意义(P<0.001)。见图3。

A为训练组;B为验证组。

表3 中枢受累风险评分模型计算方式及风险分组

为验证该模型的区分度,将验证组患者数据带入模型。其中低风险组患者164例(73.5%),高风险组患者15例(6.7%),44例患者无法计算得分,两组患者的CNS受累风险差异有统计学意义(P<0.05)。见图3。进一步将验证组患者的数据代入本模型及CNS-PINK模型,结果显示本模型的AUC值为74.082 8,高于CNS-PINK模型的AUC值(59.530 5)(图4)。

图4 ROC曲线显示模型预测能力不劣于CNS-PINK模型

3 讨论

ENKTL中枢受累发病率低,病程呈高度侵袭性,患者预后极差,对于该病的有效诊疗手段也尚不明确[6]。因此,早期识别与预防可能是目前最有效的改善该类患者预后的措施。Kim等[7]于2020年构建CNS-PINK预测模型,提出PINK中高危组及结外受累部位≥2与ENKTL中枢侵犯相关。将验证组患者数据带入本研究建立的模型及CNS-PINK模型,AUC分别为74.082 8和59.530 5,表明本研究所建模型的诊断效能不劣于CNS-PINK模型。CNS-PINK模型纳入患者主要基于SMILE或SMILE样方案,而本研究纳入的患者主要采用DDGP方案[8],方案中甲氨蝶呤的加入与不加入可能对中枢受累患者的临床特点产生影响,从而造成模型结果的差异。

本研究建立模型纳入4个中枢受累的独立风险因素,分别是肾上腺受累、NUAT型、Ann Arbor Ⅳ期以及CD56阴性。既往研究中一些特殊受累部位与淋巴瘤患者的中枢受累具有高度相关性,针对弥漫大B细胞淋巴瘤的研究提出肾上腺受累是中枢受累的高危因素[9],本研究中肾上腺受累同样被认定为ENKTL患者中枢受累的独立危险因素,这可能与肿瘤细胞的组织偏好性相关,但具体机制尚不清楚。而NUAT型和Ann Arbor Ⅳ期与更晚期且恶性的疾病相关,当肿瘤细胞数量更多,且具有更高侵袭性时,可能更容易侵袭中枢。此外,虽然ENKTL多为CD56阳性,但少数病例也可表现为CD56阴性,该类肿瘤细胞可能来源于细胞毒性T细胞[10],但其与中枢受累的相关机制尚不明确。

本研究的局限性在于:(1)本研究为回顾性研究,可能存在选择偏倚,需要前瞻性验证;(2)由于发病率极低,纳入的中枢受累患者人数有限,需要更多样本以评估其实用性;(3)细胞遗传学和分子生物学数据可能对中枢受累的发生及治疗具有指导作用,但本研究缺乏相关数据。尽管如此,本研究基于ENKTL患者的各项临床数据建立中枢受累风险的预测模型应用方便,易于推广,也是国内首个针对ENKTL中枢受累的预测模型,有较高的临床适用性。

4 结论

肾上腺受累、NUAT型、Ann Arbor Ⅳ期以及CD56阴性与ENKTL患者中枢受累高度相关,基于此建立的临床预测模型有助早期识别高危患者,为临床治疗决策提供理论依据,从而改善患者预后。