基质金属蛋白酶9、脂蛋白相关磷脂酶A2与急性缺血性卒中静脉溶栓预后及脑出血转化的相关性

余小艳,丛光燕,吕鸿燕,张 勇,朱 杰

急性缺血性卒中是脑血管病中最常见的一种类型,有很高的发病率、致残率和病死率。超早期内给予重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA,阿替普酶)静脉溶栓治疗是目前急性缺血性卒中最有效的药物治疗方法,被国内外脑血管病指南一致推荐[1-2]。而脑出血转化是溶栓治疗的严重并发症之一,它阻碍了溶栓治疗的推广。基质金属蛋白酶9(MMP-9)在炎症反应中发挥重要作用,参与了动脉粥样硬化斑块形成、不稳定斑块进展及血管重构等病理生理过程。MMP-9水平可作为评估急性脑梗死病人病情及预后的重要参考指标[3]。脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)是一种主要经巨噬细胞与中性粒细胞分泌的标志性炎症因子,可导致动脉粥样斑块进展、促进易损斑块形成[4]。多项研究证实它是急性脑梗死的独立危险因子[5-7]。但MMP-9和Lp-PLA2在急性缺血性卒中溶栓预后及出血转化中的作用研究较少,本文旨在探讨MMP-9、Lp-PLA2水平对溶栓治疗的脑卒中病人预后及脑出血转化的影响。现作报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2021年4月六安市人民医院神经内科进行rt-PA静脉溶栓治疗并且时间窗≤4.5 h的65例急性缺血性脑卒中病人。纳入标准:年龄≥18岁,符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》对缺血性卒中的诊断标准[1],并经头颅CT/MRI证实,发病时间≤4.5 h,符合rt-PA静脉溶栓标准;对病人或家属取得知情同意。排除标准:脑膜炎、脑恶性肿瘤及既往颅脑手术史;精神疾患;严重感染、血液系统、免疫系统疾病。

1.2 监测指标及方法 全部入选的病人均采用rt-PA按照0.9 mg/kg进行静脉溶栓治疗。先1 min内静脉注射10%,剩余90%于1 h内静脉滴注。记录病人入院基线资料,包括年龄、吸烟史、既往病史、溶栓前MMP-9、Lp-PLA2等水平。采用美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)在溶栓前对脑卒中的严重程度进行评分。溶栓后第90天进行综合生活能力评估,采用改良Rankin评分法(mRS),并根据评分结果将病人分为2组:mRS≤2分定义为预后良好,mRS>2分为预后不良。同时根据溶栓前后头颅影像学结果有无出血分为2组。溶栓后脑出血转化定义标准:溶栓后24 h内复查头颅CT或行头颅MRI检查,若病人溶栓后出现头痛、肌力进行性加重、意识水平下降等临床症状恶化时,及时复查头颅CT。评估MMP-9、Lp-PLA2水平与溶栓后出血转化的关系。采用 ELISA法检测血清MMP-9、Lp-PLA2水平,由专业人士按照说明书进行操作。

1.3 统计学方法 采用t检验、χ2检验、logistic回归分析及ROC曲线分析。

2 结果

2.1 病人一般资料比较 本研究共纳入65例急性缺血性卒中病人,预后不良组病人年龄、发病至溶栓时间、高血压、2型糖尿病均高于预后良好组,但差异无统计学意义(P>0.05),预后不良组溶栓前NIHSS评分高于预后良好组(P<0.01)(见表1)。

表1 预后不良组和预后良好组病人基线资料比较

2.2 溶栓后预后不良组和预后良好组MMP-9、Lp-PLA2水平比较 预后不良组血清 MMP-9、Lp-PLA2水平明显高于预后良好组(301.43±15.05)ng/mL vs(202.64±24.39)ng/mL(t=19.95,P<0.01)、(233.23±20.18)ng/mL vs(158.75±19.29)ng/mL(t=15.14,P<0.01)。

2.3 MMP-9和Lp-PLA2对急性缺血性卒中静脉溶栓后预后的logistic回归分析 将年龄、性别、高血压、MMP-9、NIHSS评分和Lp-PLA2水平等因素作为自变量,以预后良好与否为应变量,引入非条件logistic回归方程,筛选出最有意义的危险因素为MMP-9、Lp-PLA2及溶栓前NIHSS评分(P<0.05～P<0.01)(见表2)。

表2 溶栓后90 d时预后的多因素logistic回归分析

2.4 非出血转化组与出血转化组病人临床资料比较 溶栓病人中有10例出现出血转化。单因素分析显示,年龄、溶栓前NIHSS评分、MMP-9和Lp-PLA2水平是发生溶栓后出血转化的高危因素(P<0.01)(见表3)。

表3 非出血转化组与出血转化组病人临床资料比较

2.5 MMP-9和Lp-PLA2对急性缺血性卒中静脉溶栓后出血转化的logistic回归分析 将年龄、性别、高血压、MMP-9、Lp-PLA2、溶栓前NIHSS评分等因素作为自变量,以是否发生脑出血转化为应变量,引入非条件logistic回归方程,筛选出的最有意义的危险因素为年龄、MMP-9、Lp-PLA2 及溶栓前NIHSS评分(P<0.05～P<0.01)(见表4)。

表4 出血转化危险因素的多因素logistic回归分析

2.6 MMP-9和Lp-PLA2水平对急性缺血性卒中静脉溶栓预后的判断价值 ROC曲线分析显示,MMP-9预测预后不良的曲线下的面积为0.773(95%CI:0.649～0.898),截断值163.65 ng/mL,敏感度88.6%,特异度73.3%;Lp-PLA2的ROC曲线下的面积为0.705(95%CI:0.574～0.836),截断值244.20 ng/mL,敏感度82.9%,特异度83.3%。

3 讨论

在我国,缺血性脑卒中发病率持续上升[8],对无禁忌证病人使用rt-pA静脉溶栓是改善急性缺血性脑卒中重要的且被证实有效的治疗方法。然而,目前诸多因素影响到溶栓的疗效及预后,改善静脉溶栓的疗效对急性缺血性卒中的治疗具有重大的现实意义。

急性脑梗死发生的病因多为动脉粥样硬化斑块,而炎症反应的级联放大是斑块进展的重要诱因[9]。Lp-PLA2是新发现的炎症标志物,为磷脂酶A2超家族成员,由T淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞等血管内膜细胞中分泌。Lp-PLA2可通过增加血液黏稠度和促炎因子水平从而促进血管粥样斑块的形成和不稳定性,此外还能促进形成脂肪酸、溶血磷脂胆碱等炎性脂类物质,刺激细胞因子产生,从而在动脉粥样硬化中发挥作用。研究[10]证实,同健康人群相比,在动脉粥样硬化病人的血浆中能检测到较高水平的Lp-PLA2。陈振翅等[11]研究发现急性脑梗死病人的Lp-PLA2水平显著提高,对强化脑梗死的早期识别具有重要意义,同时Lp-PLA2的不同表达可判断急性脑梗死的近、远期预后。然而,其与急性脑梗死溶栓预后的相关性报道却较少。本研究结果显示,急性脑梗死病人溶栓治疗后预后不良组病人血清Lp-PLA2水平高于预后良好组,这与金晶等[12]研究结果一致。进一步绘制ROC曲线显示,血清Lp-PLA2水平预测急性脑梗死溶栓病人预后的AUC为0.705,提示血清Lp-PLA2水平对急性脑梗死短期预后的预测价值较高。

MMP-9是急性脑梗死的危险因素[13],其在脑血管疾病中扮演重要角色;WANG等[14]研究提示MMP-9促进了动脉粥样硬化斑块的形成及进展,并参与炎性反应和脑损伤进程。MMP-9水平是急性脑梗死预后不良的独立性预测因素,灵敏度与特异度均较高[15]。本研究发现,急性脑梗死溶栓治疗后预后不良组病人血清MMP-9表达高于预后良好组,进一步绘制ROC曲线显示,血清MMP-9预测急性脑梗死溶栓病人预后的AUC为0.773,提示血清MMP-9水平对急性脑梗死短期预后的预测价值较高。

出血转化作为脑梗死后的一个严重并发症,可继发于溶栓治疗、血管内治疗后,也是脑梗死自然转归之一,它使得脑梗死的原有症状加重,并可有新发神经功能缺损症状,还会加重脑水肿,甚至形成脑疝危及生命,因此,出血转化与脑梗死不良预后有关,并使其死亡率升高,是脑梗死后的重要临床问题[16],同样也是溶栓后不容忽视的问题。脑卒中后脑出血转化涉及多方面的机制,炎性反应和氧化应激参与了出血转化的过程[17]。孙凡等[18]研究证实血清MMP-9参与到急性脑梗死溶栓后出血转化的形成进程中,其与病人的NIHSS评分呈正相关,而与Barthel指数、LDL-C及TC水平均呈负相关,临床上可通过监测MMP-9水平,从而更好地评估及预测病人的病情及预后。本研究结果表明,MMP-9水平升高与溶栓后高出血转化有关,再次验证了上述观点。另外,本研究中发现出血转化组病人Lp-PLA2水平显著高于非出血转化组,校正了年龄、高血压等因素影响后,Lp-PLA2水平与出血转化仍呈正相关。

总之,Lp-PLA2 通过各种途径可使血小板聚集和纤维蛋白黏附增加,并促成纤溶酶原激活,影响溶栓效果[19],然而其与溶栓后脑出血转化的详细机制有待未来进一步深入研究;MMP-9是细胞外基质降解和重构的重要因子,而细胞外基质是血脑屏障的成分之一,它可以特异性攻击Ⅳ型胶原、层蛋白和纤连蛋白等,因此 MMP-9参与脑缺血早期血脑屏障的破坏,从而与溶栓预后及溶栓后出血转化有关[20]。综上所述,MMP-9、Lp-PLA2水平是急性缺血性卒中rt-PA静脉溶栓短期预后的独立影响因素,且与溶栓后脑出血转化有关。