基于WOS数据库的腹部实体器官移植术后耐药菌感染文献计量和可视化分析*

徐菀佚,韩强,潘晨,见海超,郭明星,崔向丽

(1.首都医科大学附属北京友谊医院药剂科,北京 100050;2.首都医科大学附属北京友谊医院检验科,北京 100050;3.首都儿科研究所附属儿童医院药剂科,北京 100020)

近年来随着抗菌药物的广泛应用,细菌的耐药性不断增强,出现了多重耐药菌(multidrug-resistant,MDR)、泛耐药菌。腹部实体器官移植(solid organ transplantation,SOT)由于手术部位存在大量定植菌且手术时间长、术前及术后暴露于抗菌药物中,移植后免疫抑制状态等,增加了MDR感染的风险,感染后常导致死亡或移植物切除[1-3]。因此,需要更加关注腹部SOT患者的MDR感染。

文献计量分析是定量分析全球、国家、组织和个人层面学术研究的有效工具,可用于调查热点和研究趋势[4-5],Web of science数据库能够为文献计量提供全面的数据。大量文献对腹部SOT术后耐药菌感染情况、危险因素及抗菌药物治疗等方面进行研究,但笔者尚未见针对该领域热点的相关分析。因此,本文对腹部SOT术后耐药菌感染进行了文献计量学分析,以评估该领域学者间合作关系和研究方向,并描绘该领域当前研究热点,为未来研究提供参考。

1 资料与方法

1.1文献检索 检索《Web of science》核心合集数据库,检索时间为建库至2022年6月19日,检索主题词:“multidrug resistan* or MDR”“extensivedrug resistan*or XDR”“polydrug resistan* or PDR”“carbapenem-resistant enterobacteriaceae or CRE”“carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae”“carbapenemase producing enterobacteriaceae” and “carbapenemase producing klebsiella pneumoniae or CRKP”“methicillinresistant staphylococcus aureus or MRSA” or “resistant enterococcus or VRE ” and“solid organ transplant*”“liver transplant*”“hepatic transplant*”“liver grafting”“kidney transplant*”“renal transplant*”“kidney grafting”“intestinal transplant*”“small bowel transplant*”“colon transplantat*”“pancreas transplant*”“pancreas grafting”等。 文献纳入类型:论著、综述、病例报告。 排除类型:与本研究无关的文献、媒体报道、信件类文章及会议论文等。

1.2统计项目 统计每年发文总量以及国家、作者、机构的发文量、被引频次和平均被引频次;使用Bibliometric.com在线软件作国家合作关系图,可视化分析国家之间的合作关系。

1.3引文突现检测 将文献导入CiteSpace软件(5.8.R3版本),设置节点类型为“Cited reference”,时间切片“Time Slice”=1年,设置为时间1990—2022年,共检测到突现引文10篇。

1.4关键词聚类分析 将文献导入VOS viewer软件(1.6.16版本),共检测出关键词1 000个,将关键词出现的阈值设置为6次,共选出关键词51个并进行关键词聚类分析。用圆圈节点的大小代表关键词出现的数量,圆圈节点的颜色代表关键词出现的时间,相同颜色的节点表示出现时间相近,节点之间的连线粗度表示关键词之间的强度。出现频次较高的关键词为该研究中的主要关注点,可视化呈现不同时间段腹部SOT感染的研究热点。

2 结果

2.1文献筛选结果 共纳入研究710篇,其中论著631篇、综述79篇。

2.2文献趋势分析 1993西班牙发表了第一篇腹部SOT耐药菌感染的文献。2012年后全球发文量明显增加,随着国内对该领域的研究深入,中国的发文量逐渐增加,到2020年中国的发文量为14(篇/年)超过美国11(篇/年),成为发文量最多的国家(见图1)。被引用频次最高的是美国学者CETINKAYA Y在2000年发表《Vancomycin-resistant enterococci》[6],被引729次。

图1 SOT 文献年发文量

2.3文献的特征分析

2.3.1发文国家 美国发文量第一(229篇,32.25%)(见表1)。同时,美国与其他国家的合作最为密切(图2)。中国发文量位居第2(84篇,11.83%),主要合作国家是美国,但与其他国家合作相对较少。

图2 国家间合作关系

2.3.2作者和机构 波兰学者CHMURA A发文量第一(11篇),被引频次最高的是西班牙学者CERVERA C,总被引频次(442次)和平均被引频次(63.13次/篇)最高(表2)。

表2 发文量前10作者

发文量排名前10的机构情况(表3)。发文量、总被引频次和平均被引频次排名第一的是美国匹兹堡大学(University of Pittsburgh),我国上海交通大学和浙江大学排名第四和第八。

表3 发文量前10机构

2.4引文突现检测 强引文突现(citation burst)指文献在一段时间内被频繁引用,评价指标包括突现持续时间和强度,红色标记表示文献突现持续的时间段。排名前十最强突现引文(表4),突现持续时间在4～5年,为腹部SOT耐药菌发展史上重要文献。意大利学者GIANNELLA M 2015年发表的《Risk factors for infection with carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae after liver transplantation:the importance of pre-and posttransplant colonization》是强度最高的突现引文[7],我国浙江大学医院肝移植中心ZHENG SS教授2009年发表《Multidrug resistant gram-negative bacilli as predominant bacteremic pathogens in liver transplant recipients》引文突现强度为6.64排名第三,国内排名第一。

表4 前十最强突现引文

2.5关键词共现网络 51个出现超过6次的高频关键词被纳入分析(图3),图中圆圈节点的颜色代表出

现的时间,从2010至今颜色由深蓝到浅黄,最近出现的关键词标记为浅黄色和浅绿色。腹部SOT耐药菌感染的研究热点包括:流行病学(epidemiology)、供者来源感染(donor-derived infection,DDI)、耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(CRKP)、泌尿系感染(urinary tract infection)、耐碳青霉烯肠杆菌(CRE)、危险因素(risk factors)、磷霉素(fosfomycin)、多粘菌素(polymyxin)等。

关键词共现图谱形成5个聚类(图3),代表着SOT耐药菌感染的5个主要研究方向,聚类Ⅰ:MDR感染分子流行病学;聚类Ⅱ:SOT术后CRE、CRKP感染;聚类Ⅲ:感染的危险因素及感染部位药物治疗;聚类Ⅳ:免疫抑制剂遗传药理学;聚类Ⅴ:肝移植耐万古霉素肠球菌治疗。

3 讨论

3.1SOT术后耐药菌感染文献基本特征 腹部SOT术后耐药菌感染史上的第一篇文章是关于万古霉素预防对肝移植(liver transplantation,LT)术后耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA)感染的研究[8],该研究首次提出了抗生素预防增加耐药菌感染的风险。随后发文量逐渐增加,提示临床对腹腔SOT术后MDR感染关注度的增加。国家合作方面,我国发文量第二但是国际间合作较少,未来需加强关于术后抗生素应用和管理及耐药菌流行病学等方面的国际间交流合作,从而减少抗生素滥用降低耐药菌感染的风险。作者方面,中南大学湘雅三院移植中心WAN Q Q发文量排名第六,但平均被引次数偏低,主要原因可能是文章大部分是单中心研究样本量较小,以后应加强国际间合作开展多中心大样本研究。机构方面,发文量前十的机构里美国有5个、中国有2个,说明美国和中国在SOT耐药菌感染研究中占有一定的影响力。引文突现方面,影响力较大的是LT前瞻性队列研究,该研究发现定植是LT术后CRKP感染最重要的危险因素[7]。

3.2研究热点和趋势 通过关键词共现图谱及聚类分析研究热点如下。

(1)聚类Ⅰ和Ⅱ:MDR分子流行病学,CRE、CRKP感染。流行病学一直是SOT研究重点,其中CRE、CRKP是近期研究热点[9-10]。有报道腹部SOT患者中CRE感染的死亡率高达71%[11],其中CRKP检出率居第一位。近年来研究热点是耐药菌的分子流行病学,其中肺炎克雷伯杆菌碳青霉烯酶(klebsiella pneumoniae carbapenemase,KPC)是最常见的碳青霉烯酶之一,我国最常见的KPC携带KPC-2或NDM-1基因[12-13],而国外大多以KPC-2和KPC-3主,NGUYEN 等[14]的研究发现在肝移植、肺移植、小肠移植患者中72%的CRE携带KPC基因,其中主要是KPC-3。考虑到耐药基因的多态性以及不同国家耐药基因不同的特点,对腹部SOT术后耐药菌感染的防控与监测仍是未来的研究热点。

(2)聚类Ⅲ:感染的危险因素及感染部位药物治疗。目前供体器官的主要来源为公民逝世后的捐献,DDI成为移植前感染的主要危险因素[1]。一项关于活体与已故供体肾移植(kidney transplant,KT)术后感染率的Meta分析表明,接受已故供体患者感染比活体供体感染高2.65倍[15]。因此,临床需对供者血液、尿液及灌洗液培养,供体中心和受体中心及时沟通,呼吁更多国家建立警戒和监控系统,以进一步确定DDI的流行病学,为移植团队进行术后预防做准备。另外,大量免疫抑制剂的应用、机械通气、ICU 停留时间、细菌定植等[16-17]也是感染的危险因素。KT术后CRE引起的泌尿系感染临床的治疗主要是磷霉素联合多粘菌素或碳青霉烯延长输注。头孢噻嗪-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦(ceftazidime-avibactam,CZA)和美罗培南-瓦博巴坦等新的抗感染药物也已研发出来。一项回顾性研究发现,LT患者中,用单药CZA治疗由CRKP引起的严重感染有效[18]。在KT患者中开展的研究也得到类似结果[19]。

(3)聚类Ⅳ:免疫抑制剂遗传药理学。免疫抑制剂由于治疗窗窄,个体差异大,调整适宜的给药剂量对于减少感染或移植物排斥尤为重要。然而,免疫抑制剂的剂量受P-糖蛋白、氧化酶细胞色素P4503A4(CYP3A4)和CYP3A5等影响。因此,确定P-糖蛋白或CYPs编码基因的多态性有助于预测器官移植后所需的免疫抑制剂剂量,从而实现个体化药物治疗[20-22]。

(4)聚类Ⅴ:手术部位感染及肝移植VRE的治疗。 手术部位感染(surgical site infections,SSIs)增加SOT术后死亡风险[23]。SSI发生率3%～53%,其中,小肠/多脏器、肝脏和胰腺移植受者的发生率最高[24-25]。VIEHMAN 等[26]回顾了331例LT患者SSIs多耐药菌感染,发现53%的细菌耐多药,其中屎肠球菌占95%,肠杆菌科占55%。524例LT的回顾性研究发现VRE是术后常见病原菌之一,替考拉宁耐药率为38.10%,对利奈唑胺耐药率为9.52%,替加环素最为敏感,因此推荐替加环素和利奈唑胺作为治疗的首选。近年来达托霉素治疗VRE的研究也逐渐增加,达托霉素与利奈唑胺治疗VRE菌血症的Meta分析结果表明[27],与利奈唑胺相比,达托霉素治疗的临床和微生物结局相似,但血小板减少发生率更低。综上,对于VRE治疗可以考虑利奈唑胺、替加环素、达托霉素进行治疗。

本研究通过文献计量学方法,可视化展示了WOS数据库中腹部SOT耐药菌感染领域的现状,并发现多耐药肠杆菌分子流行病学和捐赠者来源感染可能是未来研究的热点和趋势,这将有助于临床更好地了解腹部SOT术后常见耐药基因型并实施有效的抗生素治疗和管理。