基于FAERS数据库的CDK4/6抑制剂发生血栓栓塞不良事件的信号挖掘研究*

刘培尧,鄢荣,游蓝,陈力,黄琳

(1.四川大学华西公共卫生学院/华西第四医院药剂科,成都 610041;2.四川大学华西第二医院药学部/循证药学中心,成都 610041;3.出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室,成都 610041)

根据世界卫生组织统计,静脉血栓栓塞是医学治疗中最常见的不良事件之一,占住院治疗并发症的1/3。高收入国家中每年发生血栓栓塞相关不良事件的估计有390万人次,而低收入及中等收入国家更是高达600万人次[1-2]。虽然我国暂未对静脉血栓不良事件的医疗费用进行相关研究,但是根据2015年美国静脉血栓栓塞治疗案例的回顾性研究,每个案例的治疗费用在18 000～23 000美元[3],高昂的医疗费用,使其成为了全球疾病负担的主要因素。

癌症患者静脉血栓发生率是非癌症患者的3～4倍,也是造成病患死亡的重要原因[4]。既往研究表明,乳腺癌患者在接受化疗后,发生静脉血栓的风险会升高4～10倍[5-7],给乳腺癌患者带来了巨大的医疗风险和可能增加的医疗负担。

本次研究的细胞周期蛋白依赖激酶4/6(cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6)抑制剂是一种选择性抑制细胞周期蛋白依赖激酶4和6,通过恢复细胞周期控制,从而阻断肿瘤细胞增殖的新药,联合内分泌治疗能有效延长激素受体(hormone receptor,HR)阳性、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者数月的无进展生存期,在乳腺癌治疗中具有里程碑的意义[8]。截止目前为止,经美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准上市的CDK4/6抑制剂有哌柏西利(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、阿贝西利(abemaciclib)。然而,随着该类药物的广泛应用,其不良事件,尤其是静脉血栓栓塞事件常有报道[9-10]。

为探索静脉血栓栓塞事件与CDK4/6抑制剂的相关性,为临床在治疗中预防相关药物不良事件(adverse drug event,ADE)提供证据,本文基于FDA不良事件报告系统(FDA adverse event reporting system,FAERS)的数据库,运用数据挖掘技术,检测CDK4/6抑制剂的不良事件信号。

1 资料与方法

1.1资料来源 选用FAERS数据库中2019年第1季度—2021年第3季度共11个季度数据,导入MYSQL数据库软件进行筛选。采用 “PALBOCICLIB”“IBRANCE”“RIBOCICLIB”“KISQALI”“ABEMACI-CLIB”“VERZENIO”对应MYSQL中的drugname进行模糊匹配,从中筛选出药品通用名为“PALBOCICLIB”“RIBOCICLIB”“ABEMACICLIB”,商品名为“IBRANCE”“KISQALI”“VERZENIO”,且为首要怀疑药物的报告。

1.2数据清理 FAERS数据库中的报告,是随着上报人(同一caseid)的上报次数的增加,把所有报告合并在新的报告(primaryid)中,故按照FAERS说明书文件,只保留最后的报告案例(最大primaryid),以删除同一报告人的重复记录,并删除了每个季度FDA发布的错误报告,最大限度保证报告的准确性[11]。

1.3标准化 采用《国际医学用词典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)25.0版,对挖掘的不良事件及其对应的系统器官分类(system organ class,SOC)进行标准化,保证研究对象事件的统一明确[12]。

1.4研究方法 采用比例失衡法[13]中的报告比值比法(reporting odds ratio,ROR法)和综合标准法(medicines and healthcare products regulatory agency method,MHRA法)[14]。比例失衡法是检测目标药物的ADE与FAERS数据库中同时期报告的其他药物相比,报告率是否高于预期;为提高研究结果的稳定性及准确性,本研究利用ROR法计算简单、灵敏度较高,MHRA法稳定性强和对小样本的灵敏度较高等特点,通过四格表[15](表1)及上述两种方法的计算公式(表2),按照阈值筛选出不良事件信号,将形成信号的血栓栓塞不良事件(PT)作为本次研究的对象。

表1 比例失衡法所用四格表

表2 ROR法与MHRA法公式及阈值

2 结果

从FAERS数据库中总共提取到2019年第1季度—2021年第3季度共11个季度的报告4 285 257份,其中与CDK4/6抑制剂相关的报告有113 593份(阿贝西利7 749份,哌柏西利82 184份,瑞博西尼23 660份)。

2.1血栓不良事件的基本信息 与CDK4/6抑制剂相关的血栓栓塞事件报告总共有627份,其中阿贝西利73份,哌柏西利435份,瑞博西尼119份;年龄分布以65岁以上人群占优;上报人群职业以消费者居多;对上报的案例按年份统计,变化幅度不大,说明CDK4/6抑制剂血栓相关不良事件上报在研究时限内趋于平稳;患者因为不良事件造成的结局以住院时间延长和其他严重医疗事件居多。见表3。

表3 发生血栓事件报告的基本信息表

2.2形成信号的血栓相关不良事件及其累及系统 本次挖掘到与CDK4/6抑制剂相关血栓栓塞ADE有47个,哌柏西利报告了38个,瑞博西尼有20个,阿贝西利有20个。采用研究方法中的不良事件信号的判定标准,筛选出形成信号的7种ADE作为研究对象,分别是肺血栓形成(pulmonary thrombosis,PT)、颈静脉血栓形成(jugular vein thrombosis,JVT)、腔静脉血栓形成(vena cava thrombosis,VCT)、肺栓塞(pulmonary embolism,PE)、栓塞(embolism)、深静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)、血栓形成(thrombosis)。见表4。

表4 CDK4/6药品血栓相关不良事件信号及累及系统

2.2.17种血栓不良事件的系统器官分布 血栓栓塞相关的不良事件信号累及系统器官2个,分别是“血管与淋巴管类疾病”和“呼吸系统、胸及纵膈疾病”;其中阿贝西利血栓ADE报告累及两个系统器官分别有52例和21例;哌柏西利有265例和210例;瑞博西尼有81例和47例。

2.2.27种血栓不良事件的药物分布 阿贝西利形成1个单信号(肺栓塞)和3个复合信号(栓塞、深静脉血栓形成、血栓形成),其中“血栓形成”的信号强度最强[95%CI(ROR)下限=1.59],报告例数也最多(32例);哌柏西利形成了2个单信号(肺栓塞、血栓形成)和3个复合信号(肺血栓形成、颈静脉血栓形成、栓塞),信号强度最强的是“肺血栓形成”[95%CI(ROR)下限=2.8],报告例数以“血栓形成”(199例)、“肺栓塞”(149例)居多;瑞博西尼形成了3个复合信号(腔静脉血栓形成、肺栓塞、血栓形成),信号强度最强的是“腔静脉血栓形成”[95%CI(ROR)下限=6.19)],报告例数较多的是“血栓形成”(58例)、“肺栓塞”(42例)。见图1。

图1 7种血栓栓塞不良事件的构成比

2.2.37种血栓不良事件的年龄分布 将3种CDK4/6抑制剂的血栓相关不良事件按年龄划分,除了瑞博西尼相关的深静脉血栓年龄中位数是49岁以外,在样本量足够(n>5)的情况下,年龄中位数均在60岁以上。见图2。

图2 7种血栓不良事件的年龄分布

2.2.47种血栓不良事件对应的结局 住院时间延长和其他严重医疗事件是本次研究发现最常见的结局。死亡和危及生命分别上报了29例和16例,其中,肺栓塞发生死亡和危及生命不良事件结局的比例在不同药物中都是最高的,血栓形成次之。见图3。

图3 CDK4/6抑制剂不良事件结局分布

3 讨论

本研究采用的方法是比例失衡法,此方法是比较研究药物的不良事件在一定时间段内的背景数据下是否有不成比例的现象,从而形成信号。根据既往研究显示,最近年份的真实世界数据能更好预警现阶段及未来研究药物与ADE的关联性[16],也为了减小药品初期销售不稳定对上报的影响,故本研究时间选取了所有CDK4/6抑制剂上市1年以后。YAN等[17]针对CDK4/6抑制剂血栓不良事件的研究选取的是2015—2020年的FAERS数据库的数据,但是瑞博西尼和阿贝西利是在2017年3月和9月才被美国FDA批准上市,上市前的无效背景数据和刚上市不稳定的销量,会使挖掘结果呈现假阴性,从而影响研究的准确性。

随着CDK4/6抑制剂使用量的增加和对其认识的不断加深,该类药物可能引起的血栓栓塞相关风险愈加受到重视,FDA发布的严重风险的药物安全潜在信号[18]及既往的研究[10,19-21]均表明CDK4/6抑制剂的血栓栓塞相关风险很可能是被低估的。

本次研究挖掘出CDK4/6抑制剂的有信号的血栓栓塞不良事件,以血栓形成和肺栓塞报告例数居多,在所有血栓栓塞报告中的占比超过75%,且造成的不良后果也是最严重的,是治疗中最应关注的不良事件;不同的药物形成信号的不良事件各有不同,相关性也有差别,故在使用不同的CDK4/6抑制剂时,临床需要提高警惕预防的血栓栓塞类型也不相同,应根据药物特点有所侧重:服用哌柏西利的患者更应注意呼吸困难、胸痛等肺部血栓的症状;瑞博西尼则要更关注早期可能出现的下肢肿胀、疼痛等腔静脉血栓的症状;阿贝西利的关注则更广泛一些,对血栓有可能造成的肿胀和疼痛均应提高警惕。

从报告例数分析,哌柏西利的报告数最多,瑞博西尼次之,阿贝西利最少。虽然报告的数量和药品的上市时间、销售量有关,但在WEST等[9]的研究中,使用CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌患者的血栓相关不良事件发生率,与本研究挖掘的报告数排序一致,但其中的相关性还需更多的临床试验来加以验证。

综上所述,血栓栓塞的不良事件很可能是CDK4/6抑制剂使用中容易被忽视的不良事件,在临床治疗中应引起重视。

由于本研究是基于自发式呈报的FAERS数据库,上报人员填写具有一定随意性,有缺项填报的情况,并且缺少药物的使用数据,因而无法计算不良事件的发生率;所有案例的上报是将使用药物和发生的不良反应集合上报,无法直接证明目标药物和不良事件的因果关系。尽管如此,本研究采用了比例失衡法,对数据库中的目标药物不良事件进行挖掘,将得出的安全信号与已报道的个案和回顾性研究相结合,证明了研究结果的普遍性,揭示了药物可能发生血栓栓塞的潜在安全风险,为进一步的临床研究提供了方向。

4 结论

本次研究支持乳腺癌患者在使用CDK4/6抑制剂时对于血栓栓塞不良事件的风险担忧,特别应注意的是血栓形成和肺血栓。3种CDK4/6抑制剂,哌柏西利的患者发生血栓的风险居首,瑞博西尼次之,阿贝西利相对最少,其中的因果关系希望之后能通过更多的真实世界的RCT研究来加以验证。在临床实践中,血栓不良事件在初期发生时常常会被患者所忽略,但随着事件的发展又会带来严重的后果,所以临床医生在使用CDK4/6抑制剂之前,需充分评估患者发生血栓的风险因素(包括年龄、肥胖及血栓既往史等),并且提醒患者在用药期间关注血栓临床症状,特别是与肺栓塞相关的呼吸困难、胸背疼痛等,一有发现,应及时就医。