卡格列净治疗2型糖尿病的疗效观察

应纪祥,钟 莉,张 婷,卢春燕,邹世月,曾 慧,杨 敏

(1.成都市龙泉驿区第一人民医院 a.内分泌科,b. 检验科,四川 成都 610100;2.四川大学华西医院内分泌科,四川 成都 610041)

我国糖尿病患病率逐年升高,根据最新2015～2017年全国第八次流调显示,我国糖尿病成人患病率已高达11.2%[1];《2021IDF全球糖尿病地图(第10版)》[2]显示,2011～2021年我国糖尿病患者人数由9000万增加到1亿4000万,增幅高达56%。调查数据显示,体重指数(body mass index, BMI)越高,糖尿病患病率越高[3],已经成为危及大众的健康公共卫生问题。因EMPA-REG OUTCOME[4]、 CANVANS[5]等大型心血管结局研究显示钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter2 inhibitor, SGLT-2i)具有降低心脑血管疾病及死亡的风险,多个国内外权威指南[3,6]推荐,无论糖化血红蛋白(HbA1c)水平是否达标,对于有高危因素或已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病降糖方案中都应使用胰高糖素样肽-1受体激动剂(glucagon like peptide-1 receptor agonist, GLP-1RA)或SGLT-2i。SGLT-2i是一种新型的降糖药物,在肾脏S1段抑制SGLT-2,增加尿葡萄糖排出,从而达到降低血糖、减轻体重的疗效[7]。然其降糖疗效及对相关代谢指标影响的报道目前较少,本研究对肥胖或超重的2型糖尿病72例受试者采用SGLT-2i卡格列净或二甲双胍单药治疗6月,探讨其疗效,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020年9月至2021年5月在成都市龙泉驿区第一人民医院诊治的2型糖尿病患者72例。纳入标准:①2型糖尿病,BMI≥24 kg/m2;②年龄40～70岁;③新诊断尚未使用口服降糖药或用其他它口服降糖药4周以上血糖控制不理想者,7 mmol/L< FPG<11.1 mmol/L和/或7%< HbA1c<9%。排除标准:①妊娠、哺乳妇女;②1型及特殊类型糖尿病;③合并严重糖尿病急、慢性并发症,心肝肾功能严重损害者;④对本研究药物过敏者;⑤服用利尿剂;⑥糖尿病病程已超过10年的患者。本研究获得我院伦理委员会批准(审批号:AF-KY-2020065),所有受试者签署知情同意书。根据随机数字法分为试验组和对照组各36例,两组年龄、性别、糖尿病病程、合并症等基线资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

表1 两组基线资料比较

1.2 方法每位受试者予以糖尿病饮食、运动教育,试验组口服卡格列净(商品名:怡可安,厂家:美国Janssen Ortho,LLC;批号:MELOSOO)100～300 mg,每日一次,初始剂量100 mg;对照组口服二甲双胍缓释片(商品名:力唐宁,厂家:石家庄市华新药业有限责任公司;国药准字H20140023)500～2000 mg,每日一次,初始剂量500～1000 mg。每周监测1天(空腹及三餐后两小时)末梢毛细血管血糖(美国强生公司one touch II 血糖仪检测)。若血糖控制不达标,空腹血糖>7 mmol/l和/或餐后血糖>10 mmol/l,进行药物剂量调整,治疗时间为6月。

1.3 观察指标①糖代谢指标:分别于服药前、服药6月时,采集外周静脉血3 ml,FPG(全自动生化分析仪Beckman AU5800及四川沃文特生化试剂检测),HbA1c(全自动糖化血红蛋白分析仪日本东曹HLC-723G11检测);②服药前、服药6月后体重、体重指数、腰围;③服药前、服药6月后的肝功能、肾功能、尿酸(UA)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)(离心后取上清液用Beckman AU5800检测);④服药前、服药3月后、服药6月后的24小时尿量及尿电解质(离心后取上清液用Beckman AU5800检测);⑤不良反应:低血糖、糖尿病酮症,泌尿道、生殖器感染、肝肾功能损害等。

1.4 统计学方法采用统计软件SPSS 20.0进行数据分析。满足正态分布的定量资料采用 均数±标准差表示,组间比较采用t检验;非正态分布的定量资料采用中位数M(Q1, Q3)表示,组间比较用秩和检验。计数资料用率表示,组间比较采用卡方检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组治疗前后血糖的比较6个月治疗时间内,治疗组36例受试者中有4例调整怡可安剂量为200 mg 每日一次。两组基线及治疗后FPG、HbA1c比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后两组FPG、HbA1c较基线均下降,差异有统计学意义(P<0.05),但治疗后组间FPG、HbA1c比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2 两组治疗前后体重、BMI、腰围的比较两组基线体重、体重指数、腰围比较,差异均无统计学差异(P>0.05);治疗6月后,与基线比较,试验组体重、体重指数、腰围均有显著下降(P<0.01),但对照组治疗前后差异均无统计学意义(P>0.05);试验组体重指数、腰围较对照组下降更多(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后体重、BMI、腰围比较

2.3 两组治疗前后UA、血脂的比较两组基线UA、血脂比较,差异无统计学差异(P>0.05);与基线比较,试验组治疗后UA、LDL-C、TC下降,HDL-C升高,差异均有统计学意义(P<0.05),TG与基线比较差异无统计学意义(P>0.05);对照组LDL-C升高,差异有统计学意义(P<0.05),其余较基线比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后试验组UA、LDL-C、TC较对照组低,HDL-C高,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后UA、血脂比较

2.4 两组治疗前后尿量及24小时尿电解质的比较对照组治疗前后尿量及尿电解质变化均无统计学差异(P>0.05)。试验组治疗3月时尿量、尿钾较基线升高(P<0.05),但治疗6月时与基线差异无统计学意义(P>0.05)。经治疗后,试验组24小时尿氯、尿钙排泄量与基线比较,差异无统计学意义(P>0.05);尿钠、尿镁于治疗3、6月时与较基线显著增加(P<0.01),尿磷于治疗6月时较基线增加(P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗前后尿量及24小时尿电解质的比较

2.5 不良反应治疗中未发生低血糖、糖尿病酮症、肝肾功能损害及泌尿生殖器感染。

3 讨论

SGLT-2i卡格列净可使尿糖排泄增加60～80 g/d,使肾近曲小管葡萄糖重吸收减少到100～130 g/d[8];能够减少内脏脂肪组织和异位脂肪堆积,提高脂联素浓度,减轻胰岛素抵抗[9];增加胰岛内副交感神经密度及表皮内神经纤维密度,减少糖尿病性多发性神经病早期无髓小纤维丢失,升高胰β细胞体积及数量,增加胰岛素分泌[10]。与此同时,卡格列净还可以部分通过抑制SGLT1延缓肠道葡萄糖的吸收来降低餐后血糖[8],具有肾脏和α-葡萄糖苷酶抑制剂样双重作用机制,从而有效降低血糖。本研究中,治疗6月后两组FPG、HbA1c较基线下降,差异均有统计学意义,但组间比较无差异,显示卡格列净与二甲双胍均具有显著的降糖疗效。

SGLT-2i通过降低肾糖阈,减少葡萄糖重吸收,是一类非胰岛素依赖型降糖药物[7],研究显示其独特作用机制降糖疗效显著,并且低血糖发生率低[11]。SGLT-2i与GLP-1RA联合应用的EXENDA研究中无低血糖事件或与安慰剂组低血糖风险相似[12]。在本研究中两组受试者6月治疗时间内未发生低血糖。

SGLT-2i可使人体每天丢失240～820千卡热量,随着治疗时间的延长,能够持续发挥减轻体重作用,早期体重下降是主要由利钠作用引起的液体排泄所致,后期体重下降是由于热量减少和由此引起的脂肪减少[13]。持续的葡萄糖减少可以改变供能形式,能量从糖代谢向脂代谢转化,增加脂肪酸氧化和酮体生成。本研究中卡格列净治疗6月后体重下降6.1%,腰围下降6.6%,较基线均有显著下降(P<0.01),试验组体重指数、腰围较对照组下降更多,差异有统计学意义(P<0.05),显示卡格列净减重效果比二甲双胍更显著。

在肾近曲小管腔内葡萄糖与尿酸通过尿酸转运体1(URAT1)竞争性重吸收,SGLT2i还可直接抑制URAT1[14];SGLT2i增加尿糖排泄,促使肾小管尿酸交换增加,血尿酸释放进入尿液增加,增加肾脏对尿酸的排泄[15]。Zhao等[16]荟萃分析显示,任何一种SGLT2i均显著降低血清尿酸水平。SLGT2i可使 2型糖尿病患者尿酸下降32.70 μmol/L,并且可使首发及复发痛风发生风险减半[17]。本研究中,卡格列净治疗6月后尿酸下降17.62%,较基线及二甲双胍治疗组低,差异均有显著统计学意义。

SLGT2i对血脂代谢的影响仍存在很大争议[18],部分研究显示SGLT2i对于TG和HDL-C没有影响[19];与此同时,越来越多的荟萃分析证实了SGLT2i可减少血浆TG,增加HDL-C[20]。研究发现SGLT2i可使肠道对胆固醇吸收减少,增加其在粪便中的排泄量,从而使血清胆固醇下降,同时可减少小而密低密度脂蛋白胆固醇[21]。本研究显示,卡格列净对TG影响不明显,然而对血脂其他多个组成成分HDL-C、LDL-C及TC较基线及二甲双胍治疗组均有改善。

SGLT2i通过肾脏近曲小管上皮细胞对葡萄糖重吸收的抑制,提高肾小管内葡萄糖浓度,增加渗透压,使更多的水保留在肾小管内,造成渗透性利尿[7];而失水会导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活,以增加水分重吸收,使体内水电解质平衡得以维持;因此SGLT2i引起尿量增加往往为一过性,随着治疗时间的延长,尿量会逐渐减少并趋于稳定[22]。研究发现口服恩格列净12周后,患者尿量已经恢复到服药前[23]。本研究中口服卡格列净3月时尿量较基线增加,但口服6月后尿量与基线无明显差异。

由于SGLT2i渗透性利尿,可能导致尿电解质排出增加。Pessoa等研究发现,SGLT2i可以显著增加尿钠排泄,增加量可达30%～60%[24]。据研究[25]推测 SGLT2i增加尿磷排泄的机制为通过对钠、葡萄糖共转运和再吸收的抑制,升高肾小管上皮细胞膜内外钠电化学梯度差值,从而促使钠、磷共转运增强。本研究显示经SGLT2i治疗后尿钠、磷、镁排泄增加;尿钾呈现一过性升高后逐渐恢复到正常范围,虽中位数随治疗时间延长而增加,但治疗6月后与基线无统计学差异,考虑相较于治疗3月尿钾离散度较大相关;尿钙、尿氯较基线无明显变化。二甲双胍虽90%以原形通过肾脏排尿排出体外,但其主要作用靶点在肌肉组织、肠道、肝脏,故通常情况下对尿量及尿电解质无影响。

本研究仍有很多不足之处,查24小时尿电解质未同步检测血电解质,缺乏多中心、大样本循证临床研究。

综上所述,SLGT2i卡格列净降糖效果显著,低血糖风险小,有效降低体重、减小腰围,降低尿酸、血脂,可使尿量出现一过性增加,可导致尿钠等尿电解质排泄增加。在合并有代谢综合征、ASCVD及高危风险、心力衰竭的2型糖尿病中有较高的推广使用价值。