小剂量利伐沙班治疗缺血和出血双高危老年非瓣膜性心房颤动的疗效及安全性分析

李楠兮,敖 勇,赵 静,程 标,陈晓涵

(1．四川省医学科学院·四川省人民医院老年医学科,四川 成都 610072;2. 四川省仪陇县人民医院心内科,四川 南充 637699)

心房颤动(简称房颤)是临床常见的心律失常,可以显著增加血栓栓塞事件、住院和死亡的风险[1]。国外资料显示,65 岁以下房颤患病率约为2%,65 岁以上约为9%[2]。中国的大规模流行病学资料显示,房颤患病率为0.65%,且患病率随年龄增长而增加,大于80 岁人群的患病率高达7.5%[3]。

非瓣膜性房颤患者中发生缺血性卒中事件的概率比正常人高2～7 倍[4]。大量的研究已经证实,抗凝治疗,包括维生素K拮抗剂类口服抗凝剂(如华法林)及非维生素K拮抗剂类口服抗凝剂(新型口服抗凝药物:如利伐沙班、达比加群、阿哌沙班等),可明显降低房颤患者的卒中和死亡率[5]。传统的抗凝药物为华法林,其疗效已得到循证医学的证实,可降低卒中和死亡的风险分别约65%和22%,但华法林也存在起效慢、易受饮食和其他药物影响、出血风险较大、需反复检测凝血功能的弊端[6]。利伐沙班作为常用的新型口服抗凝药物之一,通过选择性抑制Xa 因子与凝血酶原活性,抑制凝血酶产生,阻止血栓形成,具有剂量固定、无需常规检测凝血、药物相互作用少、颅内出血并发症少等优点,被越来越多的医生和患者所接受[7]。我国指南推荐利伐沙班每次20 mg/d肌酐清除率(CrCl)> 50 ml/min)、15 mg/d(CrCl 15～49 ml/min)用于非瓣膜性房颤的抗凝治疗。CHA2DS2-VASC评分≥2 分被认为发生卒中等缺血风险较高应给予抗凝治疗, 但同时需进行出血风险评估,HAS-BLED评分≥3分被认为出血高风险[8, 9]。但对于缺血和出血双高危的老年非瓣膜性房颤患者使用小剂量的利伐沙班是否既能达到预防卒中、系统性栓塞的目的又能进一步降低出血风险仍有争议。本文对此进行了探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料2019年 5月至2021年5月入住四川省人民医院的缺血和出血双高危老年非瓣膜性房颤患者300例。纳入标准:①年龄≥60年;②非瓣膜性房颤患者;③CHA2DS2-VASC评分≥2分;④HAS-BLED评分≥3分且改良MDRD公式估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)15～49 ml/(min.1.73 m2)。排除标准:①心瓣膜置换术后或二尖瓣狭窄造成血流动力学障碍;②有计划行房颤转律;③由可逆因素引起的房颤(如甲状腺毒症、肺栓塞、近期手术或心肌梗死);④随机分组前6个月内有明显消化道出血史;⑤颅内出血、眼内出血、脊髓出血或非创伤性关节内出血史;⑥慢性出血性疾病;⑦已知颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤;⑧血小板减少(即血小板计数<100×109/L)或贫血(血红蛋白<100 g/L);⑨持续性、控制不良的高血压:收缩压≥180 mmHg或舒张压≥100 mmHg;⑩丙氨酸氨基转移酶高于正常上限3倍以上或严重肝病(如急性肝炎、慢性活动性肝炎或肝硬化) 。所有患者对本研究知情并同意。该研究通过了四川省人民医院伦理委员会批准(伦理批号:伦理(研)2020年第114号)。 采用随机数字表分为华法林组、小剂量利伐沙班组及标准剂量利伐沙班组各100 例。三组年龄、性别、体重指数(BMI)、血压、eGFR、基础疾病、CHA2DS2-VASC评分、HAS-BLED评分比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

1.2 方法小剂量利伐沙班组给予利伐沙班片(商品名:拜瑞妥,拜耳医药保健有限公司,国药准字H20140132)10 mg/d,每日1次口服;标准剂量利伐沙班组,给予利伐沙班片15 mg/d,每日1次口服;华法林组给予华法林钠片(上海信谊药厂有限公司,国药准字H31022123)口服,根据INR调整用药量,每月随访有无临床事件发生,每月采集静脉血检测血浆凝血酶原时间(PT,检测方法为凝固法),PT-INR控制在INR 2～3,随访总时间为12 个月。分别于入组时及随访结束前采集静脉血复查所有患者肝肾功能,肝功检测方法为速率法,肾功以改良MDRD公式计算eGFR,比较三组的疗效及安全性。

1.3 评价指标[10, 11]疗效指标包括:①缺血性卒中:由颅内缺血引起新发的、突然的、局灶性的神经缺损,持续24小时以上;②非中枢神经系统的系统性栓塞:临床或影像学证据证实突发的血管栓塞,并且排除创伤、动脉粥样硬化或器械的相关因素。③急性心肌梗死。安全性指标:①全因死亡;②大出血事件:临床上有明显的出血,且血红蛋白下降≥20 g/L,输血≥2单位的红细胞或全血,或重要脏器出血(颅内、脊柱内、心包腔内、肌肉与筋膜室综合征、腹膜后出血),或致命出血;③轻微出血事件:除大出血以外的出血事件。

1.4 统计学方法统计分析使用SPSS 22.0软件。正态分布连续性变量用均数±标准差表示;使用one-way ANOVA检验;分类变量用频数和百分比表示,组间比较使用卡方检验或Fisher确切概率检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组治疗前后肝肾功指标比较三组治疗前后肝肾功能指标比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 三组患者肝肾功比较

2.2 三组疗效比较三组缺血性卒中、非中枢神经系统的系统性栓塞、急性心肌梗死发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 三组患者疗效比较 [n(%)]

2.3 三组治疗安全性评价小剂量利伐沙班组的轻微出血事件及全部出血事件率均小于华法林组(P<0.05)。标准剂量利伐沙班组与华法林组的轻微出血事件及全部出血事件发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。三组全因死亡率、大出血事件比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 三组患者安全性比较 [n(%)]

3 讨论

对于缺血和出血双高危的老年非瓣膜性房颤患者如何进行抗凝治疗,一直是临床讨论的热点。使用小剂量的利伐沙班是否既能达到预防卒中、系统性栓塞的目的又能进一步降低出血风险的效果仍不确定。本研究通过比较小剂量利伐沙班(10 mg/d)、标准剂量利伐沙班(15 mg/d)与华法林在治疗缺血和出血双高危(eGFR 30～49 ml/min)的老年非瓣膜性房颤患者1年后的疗效及安全性后发现,小剂量利伐沙班在缺血和出血双高危的老年非瓣膜性房颤人群中的出血风险明显低于华法林,且抗凝治疗效果较华法林及常规剂量利伐沙班比较,差异无统计学意义。

既往也有一些研究探讨小剂量利伐沙班治疗非瓣膜性房颤的疗效与安全性。日本的J-ROCKET AF研究纳入1280例非瓣膜性房颤患者,随机分为小剂量利伐沙班组[15 mg/d(CrCl >50 ml/min)或10 mg/d(CrCl 30～49 ml/min)]和华法林组[11]。小剂量利伐沙班组与华法林组相比,进一步降低了非瓣膜性房颤患者血栓栓塞和大出血事件。台湾地区的一项观察性研究显示,小剂量利伐沙班(15 mg/d或10 mg/d) 与华法林相比,可降低非瓣膜性房颤患者的缺血性卒中、栓塞、颅内出血、消化道出血、其他严重大出血发生率及全因死亡率[10]。国内也有研究讨论小剂量利伐沙班对非瓣膜性房颤的抗凝疗效及安全性研究,但是普遍未根据肾功能分层,对于CrCl>50 ml/min的非瓣膜性房颤患者也采用利伐沙班10 mg/d作为小剂量组。本研究严格限制了纳入患者CrCl在15～49 ml/min,再分为标准剂量和小剂量、华法林组,这是国内研究没有的,此外本研究首次探讨了缺血和出血双高危人群中的小剂量利伐沙班的作用,肯定了小剂量利伐沙班有更低的出血风险,以及预防缺血性卒中、系统性栓塞、急性心肌梗死的的疗效。

但相较于国外的其他研究,本研究纳入的非瓣膜性房颤患者限制了肾功能(CrCl 15～49 ml/min),以及缺血和出血双高危,因此样本量较国外的研究偏小。其次,随访时间仅12个月,未能观察到小剂量利伐沙班远期的疗效及安全性。

综上,本研究发现小剂量利伐沙班(10 mg/d)用于缺血和出血双高危(CrCl 15～49 ml/min)的老年非瓣膜性房颤人群出血风险更低,可有效预防缺血性卒中、系统性栓塞、急性心肌梗死的发生。在临床工作中,对这类患者可以考虑小剂量利伐沙班治疗,但还需今后样本量更大、随访时间更长的随机对照研究进一步验证远期的疗效及安全性。