类风湿关节炎肾损害的相关因素及与体液免疫的关系

廖瑞玲,王 培,王秀涛,丁建平

(河南省人民医院,河南省护理医学重点实验室,郑州大学人民医院,河南 郑州 450000)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种自身免疫病,以侵蚀性关节炎为主要特征,可并发心血管疾病、肺部疾病、肝肾损害等。其中合并肾损害较为常见,既可以是疾病本身引起,也可以是由治疗疾病的药物引起。不同的研究关于RA肾脏受累的发生率报道在8.8%～47.2%[1～3],且肾脏病变往往是导致 RA患者死亡的重要原因之一[4]。目前,对于RA肾损害的发病机制尚无明确定论,因此了解RA肾损害的相关危险因素具有重要临床意义。相关研究[5]报道,免疫紊乱与RA发病机制密切相关。免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)可反映机体的体液免疫功能状态,与临床表现相结合,可辅助评估疾病的治疗效果和预后。相关研究[6]报道,RA 患者血清中Ig水平与RA病情活动度有关;另有研究[7]报道,系统性红斑狼疮肾损伤患者血清IgG、IgA、IgM可能参与了肾损伤病理过程。本研究通过探讨RA肾损害的相关因素及与体液免疫的关系,以期为临床预防RA患者发生肾损害提供更多临床指导的循证依据,减少RA患者肾损害的发生风险。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019～2021年我院诊治的84例RA患者,纳入标准:①符合RA相关诊断标准[8];②确诊为RA前无既往肾损害病史;③临床资料完整无缺失,可进行研究。排除标准:①存在其他自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎等;②存在恶性肿瘤病史;③存在感染性疾病。根据是否伴有肾损害(不同时间3次或以上尿常规异常,主要包括血尿和/或蛋白尿,伴或不伴肾功能损害)分为肾损害组17例和无肾损害组67例。本研究为回顾性研究,不涉及伦理学问题,已免去/已豁免知情同意及伦理审批。

1.2 方法通过医院电子病历系统收集患者年龄、性别、体质量指数(bodymassindex,BMI)、病程、吸烟史、酗酒史、合并高血压、糖尿病、高尿酸血症等基础资料,确诊RA三个月内治疗药物使用情况(包括糖皮质激素、非甾体类抗炎药等),入院时28个关节的疾病活动度评分(disease activity score-28,DAS28)、抗环瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide,CCP)抗体、类风湿因子(rheumatoid factor,RF)、红细胞沉降率(ESR)、血脂代谢指标、IgG、IgA、IgM等血液检查指标,α1-微球蛋白(α-Microglobulin,α1-MG)、尿微量白蛋白(microalbuminuria,UMA)、肌酐(creatinine,Cr)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、尿白蛋白与肌酐比值(albumin-to-creatinine ratio,ACR)等尿液检查指标。

1.3 统计学方法应用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示,比较采用t检验;不满足正态分布的数据以M(P25,P75)表示,采用Mann-Whitney检验分析;计数资料以例数或百分比形式表示,比较行χ2检验;多因素Logistic回归分析RA患者发生肾损害的危险因素;Pearson相关性分析两变量之间的关系。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较RA肾损害组与无肾损害组患者BMI、性别、病程、吸烟、酗酒、糖尿病、高尿酸血症、用药史分布情况比较,差异均无统计学意义(P>0.05);与无肾损害组比较,RA肾损害组患者年龄、高血压和高尿酸血症比例较高,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组血液检查指标比较RA肾损害组与无肾损害组患者DAS28评分、抗CCP抗体、RF、ESR、TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05); RA肾损害组患者血清IgG、IgA、IgM水平明显高于无肾损害组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组血液检查指标比较

2.3 两组尿液检查肾损害相关指标比较与无肾损害组比较,RA肾损害组患者尿液α1-MG、UMA、BUN、ACR水平明显较高,Cr水平较低,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组尿液检查肾损害相关指标比较

2.4 RA患者发生肾损害的影响因素分析多因素Logistic回归分析结果显示,高血压、高尿酸血症、高水平IgG、IgA、IgM均是影响RA患者发生肾损害的独立危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 RA患者发生肾损害的影响因素分析

2.5 肾损害与体液免疫的相关性分析Pearson相关性分析结果显示,RA肾损害组患者血清IgG、IgA、IgM水平均与尿液α1-MG、UMA、BUN、ACR水平呈正相关(P<0.05),与尿液Cr水平呈负相关(P<0.05)。见表5。

表5 肾损害与体液免疫的相关性分析

3 讨论

RA是自身免疫性疾病,会产生抗体或者循环免疫复合物,会在肾小球或者肾小管内沉积,沉积的免疫复合物会激活补体,释放相关的炎性因子,造成肾脏的损害,表现为肾炎,较常见的有慢性肾小球肾炎、坏死性肾小球肾炎,病情较重、病程较长的患者还会出现肾淀粉样改变;另外类风湿常用药物治疗也会引起肾损害[9～11]。既往多认为RA本身对肾脏的影响较小,基本不会发生肾脏病变,且由于慢性肾脏病起病隐匿,早期常无明显的临床表现,多数肾脏病变均在肾活检时才会发现。但近20年来由于肾活检技术的广泛开展及免疫学研讨的不断深入,发现RA肾脏损害并不少见。本研究结果发现,84例RA患者中出现17例伴肾损害患者,发生率为20.24%。由此可见,了解RA患者发生肾损害的相关危险因素,降低其肾损害发生率,具有重要临床意义。

本研究中,对84例RA患者的病例资料进行分析,发现RA患者发生肾损害可能与年龄、高血压和高尿酸血症有关。随着年龄的增加,老年人都有不同程度的血管内硬化现象,尤其是伴有高血压的患者,血管中发生了弥漫性的动脉粥样硬化,导致血管壁变窄,从而使供血减少;长此以往可引起肾血流动力学改变,导致肾小动脉硬化、肾缺血缺氧性改变,从而引起肾小球、肾小管损伤[12,13]。肾脏在尿酸的排泄中起主导作用,若人体尿酸生成超过尿酸排泄时,就会出现高尿酸血症;相关研究[14]报道,高尿酸血症可能通过刺激肾素-血管紧张素系统,促进慢性肾脏疾病的发展。同时,本研究中多因素Logistic回归分析结果显示,高血压、高尿酸血症均是影响RA患者发生肾损害的独立危险因素,分析其原因可能是,尿酸可能会影响内皮功能和一氧化氮的生成,诱发高血压,而高血压会影响肾小动脉硬化和肾小管间质损伤,进而导致肾损害[15]。因此,对于同时伴有高血压和高尿酸血症的RA患者需密切关注其肾脏相关指标,预防肾损害的发生。

既往研究[16]报道,RA肾损害可能与自身免疫功能紊乱紧密相关。本研究中,多因素Logistic回归分析结果显示,高水平IgG、IgA、IgM均是影响RA患者发生肾损害的独立危险因素。Ig在机体免疫机制中发挥着重要作用[17],是一组具有抗体活性的蛋白质,主要包括IgG、IgA、IgM、IgD、IgE,临床主要测定前三种评价机体免疫状态。既往研究[18]报道,IgG、IgA、IgM水平在RA患者血清中显著升高,且与病情活动度密切相关。吴昊等[19]的研究发现,IgG水平是反应膜性肾病病情严重程度的重要指标;张强等[20]的研究发现,急性肾损伤患者的IgA水平是肾功能不良转归和死亡的独立预测因素;宋辉等[21]的研究发现,血清IgG、IgA、IgM水平与原发性肾病综合征的发生与发展密切相关。本研究结合上述报道,提示血清IgG、IgA、IgM水平较高可能是RA患者发生肾损害的相关危险因素。同时,本研究发现,Pearson相关性结果显示,RA肾损害组患者血清IgG、IgA、IgM水平均与尿液α1-MG、UMA、BUN、ACR水平呈正相关,与尿液Cr水平呈负相关。分析原因认为,RA患者B细胞功能亢进,大量分泌免疫球蛋白,导致体液免疫失衡,促进了RA肾损害的病情发展,进一步提示IgG、IgA、IgM参与了RA患者肾损害的病理发展过程。

综上,高尿酸血症、高水平IgG、IgA、IgM可能会增加RA患者发生肾损害的风险,且血清IgG、IgA、IgM可能参与肾损害的病理过程。本研究也存在以下不足,如为单中心研究,可能存在数据偏倚,未明确体液免疫与RA肾损害预后的关系,后期仍需进一步采用多中心、大样本临床试验对以上问题进行深入分析。