肿瘤标志物和细胞因子联合检测对早期肺腺癌的诊断价值

付春燕,黄 燚,蒋 黎,

(1.西南医科大学临床医学院,四川 泸州 646000;2.四川省医学科学院·四川省人民医院临床医学检验中心,四川 成都 610072)

肺癌居恶性肿瘤发病率和死亡率第一位,其中晚期转移肺癌患者5年生存率仅为5%[1],且在我国呈逐年增加趋势[2],因此对肺癌和肺部良性疾病早期的鉴别诊断尤为重要。细胞因子是一种由多种细胞分泌的低分子量的可溶性蛋白质,参与免疫反应[3],其在肿瘤的发展、侵袭和转移中也发挥重要作用。既往研究表明[4],细胞因子水平升高者,其患肺癌的风险增加,因此细胞因子可作为肺癌患者的辅助诊断提供重要参考依据。肿瘤标志物是由肿瘤细胞本身所产生的或是由机体对肿瘤细胞反应而异常产生和(或)升高的,反映肿瘤存在和生长的一类物质[5]。研究发现[6],肺癌患者血清肿瘤标志物水平明显高于健康者和肺部良性疾病者,表明肿瘤标志物可为肺癌患者的诊断提供重要参考价值。但由于单一肿瘤标志物的敏感性和准确性相对较低,目前多将肿瘤标志物和细胞因子联合检测来诊断肺癌,且有研究发现[7],细胞因子和肿瘤标志物的联合检测在孤立性肺结节良恶性诊断中具有一定的价值。本研究将多种肿瘤标志物和细胞因子联合检测,以探讨其在肺腺癌早期临床诊断中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料2021年9月至2022年11月于四川省人民医院胸外科住院的肺部疾病患者392例,纳入标准:年龄>18岁,近期无感染史、手术史和放化疗史,肺癌I期患者和肺部良性疾病患者需有完整的病史资料且有明确的病理诊断。排除标准:有严重肝肾疾病、其他系统原发恶性肿瘤、免疫缺陷的患者,既往已确诊为肺癌并接受治疗的患者,肺部结节>2 cm,肺癌II/III/IV期。其中肺腺癌308例,男121例,女187例,年龄23～86岁;肺良性疾病84例,男39例,女45例,年龄20～77岁。

1.2 检测方法肿瘤标志物的检测是四川省人民医院临床医学检验中心所使用的雅培Archetect i2000全自动化学发光仪,检测试剂为癌胚抗原测定试剂盒、癌抗原125测定试剂盒、鳞状上皮细胞癌抗原测定试剂盒和细胞角质蛋白19片段测定试剂盒(均为化学发光为粒子免疫检测法),批号分别为36549FN00、4515FP00、46903LP11和42007FP00。细胞因子的检测是四川省人民医院临床医学检验中心所使用的迈瑞NAVIOS流式细胞仪,检测试剂盒为人Th1/Th2亚群检测试剂盒(流式荧光法),批号为20230102。

1.3 统计学方法使用SPSS 25.0统计软件进行数据分析。计数资料使用例数(%)表示, 组间比较采用χ2检验;非正态分布的计量资料使用M(P25,P75)表示,比较采用Mann-WhitneyU检验;单因素和多因素分析筛选并预测早期肺腺癌概率的独立检测指标,联合指标的构造使用Logistic多元回归分析;绘制ROC曲线计算曲线下面积(AUC)。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肺部良性疾病组和肺腺癌组临床资料比较肺良性疾病组和肺腺癌组在肿瘤家史和结节大小方面比较,差异有统计学意义(P<0.05);两组性别、年龄、体质量指数(BMI)、文化程度、吸烟史与结节位置比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 肺部良性疾病组和腺癌组的临床资料比较 [n(%)]

2.2 肺部良性疾病组和肺腺癌组的肿瘤标志物和细胞因子水平比较肺腺癌组白细胞介素(IL)-2、 IL-10和癌胚抗原(CEA)水平高于肺良性疾病组(P<0.05),两组其余指标水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 肺部良性疾病组和肺腺癌组肿瘤标志物和细胞因子水平比较

2.3 早期预测肺腺癌的危险因素分析Logistic多因素回归分析结果显示, IL-2、IL-10及CEA是早期预测肺腺癌的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 早期预测肺腺癌的危险因素分析

2.4 IL-2、IL-10和CEA联合检测肺腺癌的诊断价值分析ROC曲线分析显示,单个指标中IL-10的AUC最大,联合指标中IL-2+IL-10+CEA的AUC最大,且联合指标的AUC均大于单个指标,依次为IL-2+IL-10+CEA>IL-10+CEA>IL-2+CEA>IL-10>CEA>IL-2(P>0.05)。见表4和图1。

图1 不同检验指标对肺腺癌诊断的ROC曲线

表4 不同指标对肺腺癌的诊断价值分析

3 讨论

肺癌是全世界男性与女性癌症相关死亡的主要原因,在中国发病率仍在上升,给社会带来巨大负担[8]。在患者的血液、体液、细胞或组织中可检测到肿瘤标志物的存在,其在肿瘤的诊断中具有一定的临床价值[5]。由于单一肿瘤标志物检测的敏感性相对较低,临床诊疗中常将肿瘤标志物与细胞因子联合检测,以提高肿瘤的发现率。本研究将IL-2、IL-10和CEA进行联合检测,以探讨其在肺腺癌早期临床诊断中的应用价值。

肺癌的流行病学研究表明[9],年龄、吸烟、遗传、慢性肺部疾病和不良生活方式等与肺癌的发病均密切相关。在本研究中,年龄≤44岁的人群中肺腺癌占14%,>44岁的人群中肺腺癌占86%,表明年龄的确是肺腺癌的独立危险因素。但在这次研究中,肺良性疾病和肺腺癌在性别、BMI、文化程度和吸烟史中差异均无统计学意义。可能与此次研纳入人群全部为肺腺癌I期患者和样本量较少有关,我们后续可以做一个大规模的前瞻性研究来验证以上结果。但有研究表明,肺癌的发病率在不同性别之间存在显著差异[10],与这次研究相同。一项前瞻性研究表明[11],<5 mm、5～10 mm和>10 mm的结节恶化率为分别0.4%、1.3%和15.3%。此次308例肺腺癌中<5 mm、5～10 mm和>10 mm所占比例依次为3.9%、47.4%和48.7%,与上述研究结果相似。在此次研究中共有288例患者的结节发生在右肺,且比例最高为58.2%,其中肺腺癌患者位于右肺发生的比例为60.7%。王钢胜等[12]研究发现,对于非小细胞肺癌原发灶肿瘤的位置分布,右肺原发灶肿瘤多于左肺,这和本次的研究结果基本一致。

CEA是一种血清糖蛋白,是目前应用最广泛的结直肠癌、乳腺癌和肺癌的肿瘤标志物[13],也可用于肿瘤疗效、复发的监测和预后评估[5],因此在临床实践中经常与其他肿瘤标志物和细胞因子联合应用。有研究表明[7]肺部恶性结节患者血清CEA水平明显高于肺部良性结节患者。此次研究与上述研究有类似结果,在CEA表达水平上肺腺癌患者明显高于肺良性疾病患者,同时CEA也是诊断早期肺腺癌的独立预测因素,与上述研究相符。CEA灵敏度是三个单独指标中最高的为79.20%,但其特异度却是三个单独指标中最低的为38.10%,说明CEA在肺癌诊断中特异度较低。

本研究将CEA、IL-2和IL-10联合检测,以提高对肺腺癌的诊断。IL-2主要由胸腺和外周血中活化的T细胞分泌,是最强的促有丝分裂细胞因子,可诱导CD4+T细胞亚群、CD8+T细胞亚群、B细胞和自然杀伤细胞的增殖[14]。Tian[15]等研究发现肺癌患者总体生存率与IL-2表达水平相关,IL-2表达水平高的肺癌患者总体生存率高,说明IL-2是肺癌的危险因素。此次研究发现,肺腺癌患者的IL-2在表达水平显著高于肺良性疾病患者,同时IL-2是诊断早期肺腺癌的独立预测因素,其灵敏度和特异度分别为30.60%和86.90%。IL-10由Th2细胞产生[16],具抗炎和抗血管生成功能的多效性细胞因子,其抗炎特性是通过使肿瘤细胞逃避免疫监视而具有促进肿瘤形成的潜能,抗血管生成特性被认为具有抑制肿瘤生长和血管生成的潜在作用。Pan[17]等研究发现肺癌患者血浆IL-10水平显著高于健康对照组和高危人群(P<0.05)。本研究结果与上述研究相符,肺腺癌组IL-10水平显著高于肺良性疾病组(P<0.05),同时IL-10也是诊断早期肺腺癌的独立预测因素,其灵敏度和特异度分别为54.70%和69.00%。

本研究将IL-2、IL-10和CEA三个有独立预测意义的检验指标分别进行联合检测组合并分析,有三种不同的组合方式,分别为IL-2+CEA、IL-10+CEA和IL-2+IL-10+CEA,其中IL-2+IL-10+CEA的灵敏度最高,这为临床对肺腺癌早期的诊断提供了极大的帮助。

综上,肿瘤标志物与细胞因子的联合检测对肺腺癌早期的临床诊断比单一检测指标具有更大的临床意义,提高了对肺腺癌早期的临床诊断效能,为临床医生对早期肺腺癌的临床诊断提供了更多的参考依据。