化学治疗Ⅲ期肺鳞状细胞癌及肺腺癌后患者骨密度变化

孙永兵,戚 昕,苏路路,邹 智,屈 敏,闫峰山,朱嘉栋,仓顺东,程晓光,李永丽*

(1.郑州大学附属人民医院医学影像科,河南 郑州 450003;2.河南省人民医院医学影像科,3.肿瘤中心,4.健康管理学科 河南省慢病健康管理重点实验室,河南 郑州 450003;5.北京积水潭医院放射科,北京 102208)

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因[1],其中非小细胞肺癌占80%以上[2]。鳞状细胞癌(鳞癌)和腺癌是非小细胞肺癌最常见类型,临床表现虽相似,但致病机制及预后不同。以铂为基础的化学治疗(化疗)可有效治疗肺癌,但不同患者间疗效及剂量限制性毒性存在差异[3]。化疗药物可直接作用于骨细胞,导致骨吸收增加[4];含铂化疗药物可使肺癌患者骨密度(bone mineral density, BMD)降低。利用定量CT(quantitative CT, QCT)可通过测量L1～L2椎体而评估BMD,预测骨折风险[5]。本研究对比观察Ⅲ期肺鳞癌与肺腺癌患者化疗后BMD改变。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2018年10月—2021年10月于河南省人民医院就诊的44例Ⅲ期肺鳞癌(鳞癌组)和47例Ⅲ期肺腺癌(腺癌组)患者。鳞癌组男32例、女12例,年龄51～78岁、平均(62.9±9.7)岁;腺癌组男29例、女18例,年龄50～78岁、平均(62.3±10.3)岁。纳入标准:①年龄≥50岁;②经穿刺活检确诊肺癌,且未发生远处转移;③TNM分期为Ⅲ期;④接受规律化疗,化疗前后均未应用影响BMD药物如钙剂、糖皮质激素、氨甲蝶呤、环磷酰胺等。排除标准:①合并其他恶性肿瘤;②因化疗效果差而中途更换用药方案;③合并高血压、糖尿病、皮质醇增多症、甲状腺功能亢进等;④胸部CT图像质量欠佳;⑤胸部CT与QCT扫描参数不一致;⑥罹患胸腰椎损伤或接受金属内固定物植入术。本研究经院伦理委员会审批通过[(2022)伦审第(115)号]。检查前患者均签署知情同意书。

1.2 化疗方案 对鳞癌组28例采用多西他赛联合奈达铂,8例采用多西他赛联合顺铂,5例为吉西他滨联合奈达铂,2例多西他赛联合奥沙利铂,1例培美西塞联合奈达铂;腺癌组26例采用培美曲塞联合奈达铂,6例培美曲塞联合顺铂,8例培美曲塞联合卡铂,7例多西他赛联合奈达铂。以21天为1个化疗周期,共实施4～6个周期。

1.3 仪器与方法 采用GE LightSpeed VCT 64排CT仪分别于化疗前日(基线期)及第1、2、3个周期化疗后1周内行胸部平扫,范围自肺尖至L2椎体下缘;参数:管电压120 kVp,管电流100 mA,螺距0.985,FOV 500 mm×500 mm,层厚及层间隔均为5 mm。

扫描结束后将重建CT图像传至Mindways QCT Pro工作站;行QCT扫描前,以欧洲脊柱体模(No.145)标准进行校正。由1名经过专业培训、具有5年以上工作经验的影像科主治医师(医师A)测量BMD,由另1名影像科副主任医师(医师B)审核;避开骨岛、骨皮质、骨质增生、各腰椎小关节和椎体中央沟,分别于L1和L2椎体中心层面手动勾画面积约9 mm2的ROI(图1、2),并使之尽可能包含更多骨松质,测量BMD[6];对每个椎体均反复测量3次,取平均值;以L1、L2椎体的均值为最终结果。

图1 患者男,52岁,右肺中叶内段Ⅲ期鳞癌,接受多西他赛联合奈达铂化疗 A～D.分别于基线期(A)及第1个(B)、第2个(C)及第3个(D)化疗周期后在轴位(上图)和矢状位(下)CT 图中的L1、L2椎体内勾画ROI(红圈区域)测量BMD示意图,所测BMD分别为143.50、148.87、136.62及135.72 mg/cm3

1.4 统计学分析 采用SPSS 25.0统计分析软件。以±s表示符合正态分布的计量资料,采用独立样本t检验比较组间基线资料,以重复测量方差分析比较同组内不同时间点BMD总体差异,采用Bonferroni法进行两两比较。以χ2检验比较计数资料。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料 2组患者基线资料差异均无统计学意义(P均>0.05),见表1。

表1 44例肺鳞癌与47例肺腺癌患者基线资料比较

2.2 BMD 第3个化疗周期后,鳞癌组BMD较腺癌组降低(t=-2.572,P=0.011);其余时间点组间BMD差异均无统计学意义(P均>0.05)。鳞癌组内,相比基线期,第2、3个周期化疗后BMD显著降低(P均<0.01),其余各时间点BMD差异均无统计学意义(P均>0.05);腺癌组化疗前后BMD差异无统计学意义(P=0.803)。见表2及图1、2。

表2 44例肺鳞癌与47例肺腺癌患者化疗前及3个周期后BMD(mg/cm3,±s)

表2 44例肺鳞癌与47例肺腺癌患者化疗前及3个周期后BMD(mg/cm3,±s)

组别基线期第1个周期第2个周期第3个周期F值P值鳞癌组(n=44)116.15±32.17106.93±19.83101.95±23.28*98.34±18.43*10.785<0.001腺癌组(n=47)112.18±32.26112.59±30.52109.41±29.46112.46±31.730.3310.803t值0.262-1.042-1.333-2.572--P值0.8770.3000.1860.011--

注:*:与同组基线期比较P<0.05

3 讨论

化疗是治疗恶性肿瘤的重要手段,但可引起骨脆性增加、BMD下降,以中老年人尤甚。接受以铂剂为基础化疗的非小细胞肺癌患者常出现化疗诱导毒副作

用,骨质流失为其中之一。ESSEX等[7]以2.5 mg/kg体质量对8周龄CD2F1小鼠连续腹腔注射顺铂2周,之后基于显微CT发现小鼠股骨脆性增加、骨量减少、BMD显著下降。WANG等[8]发现,晚期上皮性卵巢癌患者接受6～8个周期铂类化疗后,QCT显示其腰椎BMD显著降低。王彩云等[4]报道,相比健康对照组,非小细胞肺癌患者接受含铂化疗3个月后BMD低于基线期,且BMD降低早于骨代谢指标。王晓晨等[9]亦指出,化疗可致非小细胞肺癌患者BMD降低。铂类化疗药物导致骨质流失的原因可能系其可对骨细胞产生毒性破坏作用,阻止其核酸合成、影响DNA复制,导致蛋白质合成受阻、骨细胞代谢异常,进而骨量减少[10]。

Ⅲ期肺鳞癌与腺癌好发部位、组织起源、致病基因及其生物学特点均存在差异,对化疗药物的不良反应亦可能有所不同。本研究纳入接受铂化疗的44例Ⅲ期肺鳞癌及47例Ⅲ期肺腺癌,发现鳞癌组第3个周期化疗后BMD低于腺癌组,而组间前2个周期化疗后BMD差异均无统计学意义;相比基线期,鳞癌组第2、3个周期化疗后BMD显著降低,而腺癌组化疗前、后BMD无明显差异。以上结果表明,Ⅲ期肺鳞癌患者化疗期间BMD下降早于腺癌患者,且随化疗周期增加,肺鳞癌患者BMD下降更为明显,提示非小细胞肺癌患者化疗过程中BMD下降程度及时间可能与肿瘤组织类型有关。分析原因,相比腺癌,鳞癌细胞倍增时间短、细胞增殖迅速,核酸合成更为集中,化疗药物主要作用于快速增殖的肿瘤细胞而干扰DNA复制[11],对鳞癌细胞的杀伤作用更强;肿瘤-骨相互作用使鳞癌细胞表达的破骨因子负反馈增加[12],加大骨损害作用,故BMD下降出现可能更早。此外,化疗可致性腺损伤并通过扰乱正常骨重塑过程而致骨损伤[13];同时还可损伤肾脏,降低肌酐清除率,引起继发性甲状旁腺激素升高而使骨吸收增加、骨钙下降,导致BMD下降[14]。

图2 患者男,59岁,左肺下叶背段Ⅲ期腺癌,接受培美曲塞联合奈达铂化疗 A～D.分别于基线期(A)及第1个(B)、第2个(C)及第3个(D)化疗周期后轴位(上图)和矢状位(下图)CT 图中的L1、L2椎体内勾画ROI(红圈区域)测量BMD示意图,所测BMD分别为127.20、139.60、138.62、128.67 mg/cm3

骨重塑过程由来自破骨细胞和成骨细胞谱系的多种细胞参与,以维持生理性骨内稳态[15]。非转移性肺腺癌小鼠模型研究[16]结果显示,腺癌小鼠肿瘤细胞可分泌Wnt抑制蛋白等,使骨细胞凋亡增加、骨细胞裂隙面积显著增大,进而导致骨脆性增加,成骨细胞数量减少和破骨细胞增多。本研究中,随化疗周期递增,Ⅲ期腺癌患者未见BMD下降。分析可能原因:①随访时间短;②相比鳞癌,腺癌组织来源不同,具有独特的分子学和临床特征[17],一般生长较慢[18], 3个化疗周期内产生的细胞毒性作用可能对骨重塑影响较小,骨质丢失现象不明显;③肺腺癌可能对铂类化疗药的剂量限制性毒性不敏感,未出现明显骨质丢失现象。

综上,经过3个周期化疗后,Ⅲ期肺鳞癌患者BMD降低,而鳞癌患者BDM无明显变化。本研究样本量小,患者体质不一,化疗方案及用药药物剂量均有所不同,且未包含全部化疗周期的BMD,亦未结合骨代谢生化指标,有待积累更多样本量、增加观察指标、延长随访时间等进一步观察。