劳拉替尼中间体5-氟-2-碘苯乙醇的合成研究*

尹小丹，郑 莉，张峻华，杨维清

(西华大学理学院，四川 成都 610041)

肺癌是全世界最常见和致命的恶性肿瘤之一，也是全世界癌症死亡的主要原因。前些年已经出现了几种间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂(例如克唑替尼，色瑞替尼和艾乐替尼)来治疗ALK阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)。尽管这些ALK抑制剂表现出良好的治疗效果，但随着时间的推移，它们中的大多数不可避免地产生耐(抗)药性。因此，有必要开发新的更有效的ALK抑制剂。劳拉替尼是一种由美国辉瑞公司研发的新型的目前最有效的ALK抑制剂，是专门设计用于克服抑制剂抗性ALK突变并穿透血脑屏障的大环抑制剂，是一种可逆的，具有ATP竞争性的ALK和c-ros癌基因1(ROS1)小分子抑制剂，已在美国被批准用于治疗ALK阳性的NSCLC。

图1 劳拉替尼的结构式

近年来，国内外的众多企业及研究机构均对劳拉替尼的合成进行不断的探究和优化。5-氟-2-碘苯乙醇(图2，化合物2)作为劳拉替尼的关键中间体之一，目前现有文献鲜见对该物质合成进行研究。因此，对5-氟-2-碘苯乙醇的合成研究对劳拉替尼的合成具有重要意义。

图2 5-氟-2-碘苯乙醇的结构式

1 实 验

1.1 实验试剂和仪器

盐酸、亚硝酸钠、无水氯化镁、无水硫酸镁、氯化钠、碳酸氢钠、碘化钾、碘化亚铜、三氯化铝、三乙胺、冰乙酸、甲醇、二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯(EA)、乙腈、正己烷、甲叔醚、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙酰氯、醋酸酐，二碳酸二叔丁酯，均为分析纯，成都科龙化学试剂有限公司；5-氟-2-氨基苯甲酸、丙二酸二乙酯(DEM)、硼氢化钠、4-氟苯胺、邻苯二甲酸酐，均为分析纯，成都华捷明生物科技有限公司；所有试剂使用前均未经进一步处理直接使用；去离子水为实验室自制二次水；数据分析采用：Varian Unity INOVA-400 MHz核磁共振仪，美国Varian公司。

1.2 中间体5-氟-2-碘苯甲酸(化合物a2)的合成

先以5-氟-2-氨基苯甲酸为原料经过重氮化反应、碘化和酰氯化反应得到5-氟-2-碘苯甲酰氯；该中间体再在碱性条件下发生取代反应后，进一步水解和硼氢化钠发生还原反应后得到目标化合物5-氟-2-碘苯乙醇(图3)。

图3 化合物2的合成方法

将碘化钾(4.28 g，26 mmol)和碘化亚铜(1.24 g，6.5 mmol)加水溶解后置于冰浴；将 5-氟-2-氨基苯甲酸(2.00 g，13 mmol)置于冰浴，加入2 mol/L盐酸溶液(20 mL)，磁力搅拌至溶解。亚硝酸钠(0.89 g，13 mmol)加水溶解后滴加到上述反应中，反应液逐渐变澄清，待滴加完成，冰浴反应1.5 h，缓慢滴加到上述碘化钾和碘化亚铜溶液中，滴加完成后室温搅拌反应18 h，将反应液进行抽滤，用水洗涤滤饼3次，滤饼干燥完成后的滤饼用适量甲基叔丁基醚溶解，回流反应30 min后冷却到室温，抽滤，用20 mL甲基叔丁基醚洗涤滤饼3次，干燥，减压浓缩得到化合物a2，2.46 g黄色固体，产率72%。1H NMR (400 MHz，d-DMSO)δ13.63 (s，1H)，8.38～7.87 (m，1H)，7.55 (d，J=9.2 Hz，1H)，7.18 (d，J=8.4 Hz，1H)。

1.3 中间体5-氟-2-碘苯乙酮(化合物a4)的合成

在密闭的体系中，将a2(2.00 g，7.5 mmol)、亚硫酰氯15 mL和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)混合后，于恒温加热磁力搅拌器中80 ℃回流2 h，冷却至室温，减压蒸馏至液体蒸干得到中间体a3，酰氯化的中间体a3由于活性较高，且容易水解，不需纯化直接用于下一步反应。

将丙二酸二乙酯(1.5 mL，9.9 mmol)、无水氯化镁(1.50 g，15.7 mmol)、三乙胺(4 mL，28.8 mmol)溶于乙酸乙酯，室温下搅拌1 h，后转移至冰浴。将中间体a3的乙酸乙酯溶液在小于5 ℃的环境中逐滴加入到上述已冷却至0 ℃的反应中，加毕，温热至室温，搅拌反应4 h，滴加浓盐酸直至反应液变得澄清透明，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，加乙腈溶解，转移至水热反应釜中，再加入适量水，密封，逐步升温至150 ℃，3 h后停止反应，冷却至室温后开釜，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，加入饱和氯化钠溶液反萃取1次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到粗产物，粗产物经300～400目硅胶纯化，得到化合物a4，棕色液体，产率37%。1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ7.88 (dd，J=8.7，5.3 Hz，1H)，7.18 (dd，J=8.6，3.0 Hz，1H)，6.96～6.81 (m，1H)，2.61 (s，3H)。

1.4 目标物5-氟-2-碘苯乙醇(化合物2)的合成

将a4(0.50 g，1.89 mmol)的甲醇溶液在冰浴中冷却，向其中分批加入硼氢化钠(0.07 g，1.89 mmol)，冰浴反应，TLC(V正己烷/V乙酸乙酯=10∶1)中控，待反应完后加入稀盐酸直至体系无气泡产生，用碳酸氢钠调节pH 7～8，用EA萃取，取有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到粗产物，粗产物经300～400目硅胶纯化，得到化合物2，淡黄色固体，产率90%。1H NMR (400 MHz，d-DMSO)δ7.80 (dd，J=8.6，5.7 Hz，1H)，7.30 (dd，J=10.4，3.1 Hz，1H)，6.92 (d，J=3.1 Hz，1H)，5.58 (d，J=3.9 Hz，1H)，4.73 (s，1H)，1.26 (d，J=6.3 Hz，3H)。

2 结果与讨论

2.1 合成路线选择

考虑到上述方法中由于a2～a4的步骤繁杂(图3)，导致合成步骤冗长且产率低等劣势。因此，我们尝试简化步骤、提高反应收率，考虑能否直接以4-氟苯胺为原料进行目标产物合成方法的探索(图4)。首先对氨基进行保护(分别采用乙酰基、Boc保护剂、苄基进行保护)，再乙酰化反应，然后依次进行脱保护，重氮化、还原反应得到目标化合物2。实验结果发现：上了保护基后，再对中间体化合物b2～b4分别进行乙酰化反应，再进行乙酰化反应，收率极低。我们分析其可能原因是：电子效应和空间位阻效应的综合影响导致收率极低。我们综合考虑合成难度、收率、成本等因素，最后放弃了该合成路线。

图4 化合物2的合成方法

2.2 中间体5-氟-2-碘苯乙酮(化合物a4)合成条件优化

考虑到上述方法(图3)中由于a2～a4的产率偏低，因此，我们尝试进行合成条件的优化，以期提高反应收率。化合物a2～a3的合成方法固定不变(见上述合成实验部分化合物a3的合成方法)。

2.2.1 碱性催化剂筛选

中间体5-氟-2-碘苯乙酮(化合物a4)合成，碱性催化剂分别选择了甲胺(水溶液)、二乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)等碱性催化剂进行对比研究。化合物a3到化合物a4合成：选择EA作为反应溶剂，无机盐选择无水氯化镁(2当量)，反应温度为150 ℃，反应时间5 h，不同催化剂，其反应效果存在明显差别(表1)。采用甲胺和二乙胺作为碱性催化剂，是柱色谱分离收率均小于5%(表1，Entry 1、2)。采用三乙胺和DMAP作为碱性催化剂，柱色谱分离收率均分别为35%、33%(表1，Entry 3、4)。综合成本和收率因数，我们最后选择三乙胺作为碱性催化剂。

表1 不同碱性催化剂对化合物a4合成的影响

2.2.2 无机盐催化剂筛选

中间体5-氟-2-碘苯乙酮(化合物a4)合成，无机盐分别选择了氯化钠、硫酸钠、氯化镁、硫酸镁等无机盐催化剂进行对比研究。化合物a3到化合物a4合成：选择EA作为反应溶剂，碱性催化剂选择三乙胺(4当量)，反应温度为150 ℃，反应时间5 h，不同无机盐催化剂，其反应效果存在一定明显区别(表2)。采用硫酸钠作为无机催化剂，是柱色谱分离收率小于5%(表2，Entry 2)。采用氯化钠、氯化镁、硫酸镁作为无机催化剂，柱色谱分离收率均分别为10%、37%、28%(表2，Entry 1、3、4)。因此，我们最后选择氯化镁作为无机催化剂。

表2 不同无机盐催化剂对化合物a4合成的影响

2.2.3 反应温度筛选

中间体5-氟-2-碘苯乙酮(化合物a4)合成，水解反应温度(水热反应釜油浴外温)分别选择了140 ℃、150 ℃、160 ℃、170 ℃等温度进行对比研究。化合物a3到化合物a4合成：选择EA作为反应溶剂，碱性催化剂选择三乙胺(4当量)，无机盐催化剂选择氯化镁(2当量)，反应时间4 h，其反应效果存在显著区别(表3)。在150 ℃反应4 h取得最好效果(表3，Entry 2)。在170 ℃反应4 h，其效果比在150 ℃反应4 h明显差得多(表3，Entry 4)，可能是因为温度过高，部分原料或者产物碳化。因此，我们最后选择150 ℃反应4 h为最佳反应条件。

表3 不同水解反应温度对化合物a4合成的影响

3 结 论

(1)以5-氟-2-氨基苯甲酸为原料经过重氮化反应、碘化和酰氯化反应得到5-氟-2-碘苯甲酰氯；该中间体再在碱性条件下发生取代反应后，进一步水解和硼氢化钠发生还原反应后得到目标化合物5-氟-2-碘苯乙醇。该合成路线单步反应收率最高90%，四步反应总收率24%。

(2)化合物a3合成化合物a4的关键反应步骤优化后反应条件为：乙酸乙酯作为反应溶剂、三乙胺作为碱性催化剂、氯化镁作为无机盐催化剂，反应温度150 ℃，反应时间4 h。