调气解郁针法联合西药治疗难治性抑郁症临床研究

高垣，童秋瑜，马文，魏翔宇，陈慧，蔡娲，张堃，刘冉，沈卫东

1.上海中医药大学附属曙光医院针灸科，上海201203

2.上海中医药大学附属曙光医院放射科，上海201203

难治性抑郁症（TRD）是经2 种及以上的足量、足疗程抗抑郁药治疗无效的抑郁症（MDD），TRD 患者较普通MDD 患者的无望感和自杀意念更高。当前的抗抑郁药物对TRD 治疗存在起效延迟、应答率低、副作用大等问题，亟需新的治疗方法改善其现状[1]。团队前期经过数年的临床试验发现，调气解郁针法可较好地覆盖抑郁症各年龄段、各证型的患者，具有疗效显著、病情控制稳定、无不良反应等优势[2]。本研究通过静息态功能磁共振（rs-fMRI）的低频振幅（ALFF）观察调气解郁针法联合西药治疗TRD 的临床疗效及对患者脑功能机制的影响，结果报道如下。

1 临床资料

1.1 纳入标准符合《精神疾病诊断与统计手册》[3]中关于TRD 的诊断标准。年龄18～65 岁；24 项汉密尔顿抑郁量表（HAMD24）评分＞20分，HAMD24第1 项（抑郁情绪）评分≥2 分；临床总体印象量表-疾病严重度（CGI-S）评分≥4 分；右利手；自愿参加本研究，并签署知情同意书。

1.2 排除标准严重冲动、自杀倾向或自伤风险高；酒精或其他药物依赖或有滥用史者；入选前3 个月参加过其他药物临床试验者；双相情感障碍等其他精神病；有严重的其他系统疾病者；妊娠、备孕或哺乳期女性；研究者认为不适合参加本项临床试验。

1.3 一般资料研究对象为2020 年5 月—2021 年6 月上海中医药大学附属曙光医院收治的40 例TRD患者。按随机数字表法分为试验组与对照组各20 例。试验组男7例，女13 例；年龄21～64岁，平均（37.50± 11.75）岁；病 程6～36个月，平均（11.75±7.55）个月；13 例首次发病，7 例复发病例；HAMD24 评分20～76分，平均（33.45±6.90）分。对照组男8例，女12 例；年龄24～56岁，平均（39.90±9.08）岁；病程6～35 个月，平均（13.40±8.70）个月；12 例首次发病，8 例复发病例；HAMD24 评分20～76分，平均（31.70±6.14）分。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究通过了上海中医药大学附属曙光医院医学伦理委员会（伦理批号：2019-675-30-01）审查通过，并且进行了中国临床试验注册（注册号：ChiCTR-IOR-17012610）。

2 治疗方法

2.1 对照组患者根据精神科医生的治疗方案服用药物，至少有1 种药物为5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）类药物，口服盐酸舍曲林片（辉瑞制药有限公司，国药准字H10980141），每次50 mg，每天1 次；盐酸氟西汀片（常州四药制药有限公司，国药准字H19980139），每次20 mg，每天1 次；盐酸帕罗西汀片（浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20031106），每次20 mg，每天1 次；草酸艾司西酞普兰片（四川科伦药业股份有限公司，国药准字H20080788），每次5 mg，每天1 次。睡眠障碍严重的患者必要时合并服用小剂量镇静催眠药，如右佐匹克隆片（齐鲁制药有限公司，国药准字H20213536）口服，每次3 mg，每天1 次；酒石酸唑吡坦片［赛诺菲（杭州）制药有限公司，国药准字H20044989］口服，每次10 mg，每天1次，晚上服用；地西泮片（国药集团容生制药有限公司，国药准字H41020638）口服，每次10 mg，每天1次，晚上服用。本研究过程中，研究者不对服用药物的调换、剂量调整和停药等做干预。连续治疗8 周。

2.2 试验组在对照组的基础上联合调气解郁针法治疗。针刺取穴：百会、印堂、神庭，双侧率谷、阳陵泉、太冲、合谷、内关、阴陵泉、足三里。操作：患者仰卧位，局部常规消毒，选用0.25 mm×40 mm 毫针，百会、神庭、印堂向头顶部卧倒针身沿皮平刺，率谷穴向耳尖方向平刺；其他穴位斜刺进针，各穴均浅刺10～15 mm，留针30 min，每周治疗3次，连续治疗8 周。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①HAMD24。分别于治疗前后进行评定，该内容含7 个因子，24 条条目，分别是焦虑/躯体化、体质量、认知障碍、日夜变换、迟缓、睡眠障碍及绝望感，总分为0～76 分。＜8 分为正常，8～20 分为轻度抑郁，21～35 分为中度抑郁，＞35 分为重度抑郁[4]。②疼痛程度。采用视觉模拟评分（VAS）评定2 组治疗前后针刺的痛感，将疼痛分为0～10分，分值越高疼痛越剧烈[5]。

3.2 rs-fMRI 数据采集及处理40 名被试者分别于治疗前后在上海中医药大学附属曙光医院放射科进行全脑磁共振扫描。本研究采用德国西门子公司MAGNETOM Skyra 型3.0T 磁共振成像系统和16 通道头颅线圈。3D-T1WI 扫描，采用3D-MPRAGE 序列。主要参数：重复时间=7.2 ms，回波延时时间=3.1 ms，反转角=10°，视野=240 mm×240 mm，层厚1 mm，扫描时间210 s，层数192。BOLD_fMRI 扫描，采用EPI 序列。主要参数：重复时间=2 000 ms，回波延时时间=30 ms，反转角=90°，视野=224 mm×224 mm，矩阵64×64，体素大小=3 mm×3 mm×3 mm，层数33。全脑横断扫描，平行于前联合-后联合线，每次扫描前空扫5次，每期扫描时间均为490 s，共240 个时间点，包括小脑至头顶。所有fMRI 数据处理都采用MATLAB 2013b 数据处理平台，并使用SPM12（https：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/）在MATLAB 中进行数据预处理。移除每次扫描的前10 个体素，以避免由于T1 相关弛豫效应；时间层校正，更正每个时间点数据之间的差异；重新排列，所有时间点的数据都与数据在空间上对齐在第一个时间点采集以获得头部运动扫描时间序列中受试者的参数；头动校正，将头动幅度大于2.0 mm，头动偏移角度大于3°的被试者去掉；空间标准化，所有收集到的数据都根据蒙特利尔神经科学研究所解剖学自动标记模板3 mm×3 mm×3 mm 的体素大小，将所有被试者的原始大脑标准化到此模板中进行空间标准化；去线性漂移，消除磁共振机器在获取数据时因温度产生的偏移，减少对后期计算产生的影响；滤波，将滤波范围设置为0.01～0.08 Hz；平滑，以6 mm 为全宽半高进行空间平滑。

3.3 统计学方法采用SPSS26.0 软件处理，计量资料符合正态分布均以均数±标准差（）表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验。方差不齐采用t′检验。计数资料采用百分比（%）表示，采用秩和检验。提取2 组间差异脑区ALFF值，并与HAMD24 评分差值、VAS 评分差值作Pearson 相关性分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。所有磁共振数据分析采用SPM12 软件进行ALFF分析。组间比较均采用双样本t检验，行FDR 比较校正（单体素水平P=0.01），以校正后P＜0.05，簇体积＞20 个连续体素表示脑区差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准参考文献[6]拟定。痊愈：HAMD24减分率≥75%；显效：50%≤HAMD24 减分率＜75%；有效：25%≤HAMD24 减分率＜50%；无效：HAMD24 减分率＜25%。HAMD24 减分率=（治疗前HAMD24 评分-治疗后AMD24评分）/治疗前HAMD24 评分×100%。应答率=HAMD24 减分率＞50%例数/总例数×100%。

4.2 2 组临床疗效比较见表1。治疗后，试验组应答率为55.00%，高于对照组15.00%（P＜0.05）。

表1 2 组临床疗效比较 例（%）

表2 2 组治疗前后HAMD24 评分比较（） 分

表2 2 组治疗前后HAMD24 评分比较（） 分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

4.3 2 组治疗前后HAMD24 评分比较2 组治疗前HAMD24 评分比较，差异无统计学意义（P＜0.05）。治疗后，2 组HAMD24 评分均较治疗前降低（P＜0.05），且试验组治疗后HAMD24 评分低于对照组（P＜0.05）。

4.4 试验组治疗前后VAS 评分比较试验组治疗前VAS 评分为（3.33±1.62）分，治疗8 周后VAS 评分为（5.28±2.13）分，2 组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

4.5 2 组治疗前后ALFF 分析比较见表3、表4、图1、图2。经FDG 校正，P＜0.05，团块体素＞20，与治疗前相比较，试验组治疗后主要正激活的脑区有左侧小脑脚、左侧颞中回、右侧颞中回、左侧尾状核；负激活的脑区有右侧距状裂周围皮层、右侧尾状核、右侧丘脑。经FDG 校正，P＜0.05，团块体素＞20，与治疗前相比，对照组治疗后主要正激活的脑区有左侧颞中回、左侧颞下回、右侧眶部额上回、左侧额中回；负激活的脑区有右侧小脑、左侧楔前叶、右侧额中回。

图1 试验组治疗前后ALFF 分析有差异的脑区

图2 对照组治疗前后ALFF 分析有差异的脑区

表3 试验组治疗前后ALFF 分析有差异的脑区

表4 对照组治疗前后ALFF 分析有差异的脑区

4.6 2 组治疗前后HAMD24、VAS 评分差值与各脑区的相关性分析提取治疗后各激活脑区的t值，分析治疗前后各脑区ALFF 值即局部神经活动的强度与HAMD24、VAS 评分差值的相关性。结果显示，试验组左侧尾状核及左侧颞中回的ALFF 值与HAMD24评分差值成正相关（r=0.619，P＜0.05；r=0.662，P＜0.05），左侧尾状核的ALFF 值与VAS 评分差值呈负

相关（r=-0.513，P＜0.05）；VAS 评分差值与HAMD24评分差值成负相关（r=-0.567，P＜0.05）。对照组脑区ALFF 值与HAMD24、VAS 评分差值无显著相关性（P＞0.05）。

5 讨论

TRD 是一个日益严重的公共卫生问题，对社会稳定与经济发展造成显著影响。目前对于TRD 治疗，临床上存在疗效差、起效慢、依从性差、不良反应多等不足[7-9]。中医将TRD 归属于郁证范畴，认为气机郁滞为基本病机。此外，郁证的患者对针刺不敏感，难以“得气”。本研究中使用调气解郁针法浅刺调其卫气，气行则血行，从而通调营卫，达到调气解郁的目的。本研究结果显示，试验组治疗后应答率高于对照组，HAMD24 评分低于对照组，VAS评分高于治疗前，提示调气解郁针法联合西药治疗TRD 的疗效优于单纯西药治疗，能够有效改善患者抑郁症状，提高针刺的敏感性。本课题组前期研究发现调气解郁针法针刺抑郁大鼠印堂、百会穴，可增加大鼠海马区尼氏染色阳性神经元数目，减轻海马神经元损伤，改善海马神经可塑性，纠正其抑郁症状[10-11]。

rs-fMRI 成像技术有高空间分辨率和无创性的特点，可观察到大脑局部的疾病特异性变化。本研究通过rs-fMRI 中ALFF 分析发现，经治疗后，试验组主要正激活的脑区包括左侧小脑脚、左侧颞中回、右侧颞中回、左侧尾状核；负激活的脑区有右侧距状裂周围皮层、右侧尾状核、右侧丘脑。对照组治疗后主要正激活的脑区有左侧颞中回、左侧颞下回、右侧眶部额上回、左侧额中回；负激活的脑区有右侧小脑、左侧楔前叶、右侧额中回。在分析ALFF 的结果发现，2 组有部分重叠的区域，集中在左侧颞中回，其余的激活部位也以边缘系统为主。研究发现边缘系统脑区以控制消极情绪为主，这与本研究结果相符，即边缘系统是情绪处理的生理核心[12-13]。颞叶与社会认知及情绪调节有关，掌控了记忆、情感及感觉中枢，颞叶功能异常会导致记忆减退及情绪障碍[14-15]。宋筱蕾等[16]研究发现抑郁症患者在识别负性面孔情绪时激活脑区广泛，包括颞中回、颞下回。本研究显示，经治疗后，颞中回被激活，证实了颞叶神经元激活修复与抑郁症情绪调控和认知障碍改善有关。

本研究进一步分析了各脑区与TRD 预后的相关性。本研究发现试验组左侧尾状核及左侧颞中回的ALFF 值与HAMD24 评分差值成正相关，左侧尾状核的ALFF 值与VAS 评分差值成负相关。这些结果提示针药结合激活了左侧尾状核及左侧颞中回的活动强度，其激活程度与抑郁症状的改善有关。颞中回是情绪调节环路的重要组成部分，尾状核则与消极情绪明确相关。研究发现尾状核区较低的激活会导致奖赏回路的功能障碍，减弱对奖赏价值的认知编码能力，并对于负向回馈有着更高的敏感性，进一步表现为对快感的反馈缺乏[15]。尾状核的激活已被证明是在控制和抑制刺激，尤其是疼痛的过程中发生[17]。在机械刺激、热刺激、纤维肌痛或慢性疲劳患者中都检测到了尾状核区的激活[18-21]。研究发现MDD患者的尾状核在情绪决策时存在异常活动，使其更关注事物的消极一面，尾状核的激活有助于抑制这类特定的行为模式，从而改善奖赏回路功能障碍[22-24]。TRD 患者多伴有身体症状，且与抑郁状态密切关联，研究表明抑郁症患者对外界刺激导致的皮肤疼痛不敏感，但对躯体深部产生的疼痛敏感性提高，这种对外界刺激的痛觉减退与疾病严重程度或疾病持续时间呈正相关[25]，这与本研究发现治疗后，VAS 评分增加的结果一致。以上研究结果提示针刺结合西药改变了左侧尾状核的信号强度，提高了疼痛感知阈值，增加患者的“得气”感，纠正了异常的奖赏回路功能，激活了尾状核与其他脑区的连接，从而改善了抑郁症状。

综上所述，调气解郁针法联合西药可有效缓解TRD 的临床症状，提高其对痛觉的敏感性，诱导尾状核的ALFF 增强，调节奖赏回路，从而提升抗抑郁效果。