伴骨和软骨分化的转移性黑色素瘤一例

熊斯莉 孙珊珊 张 玲 张淑坤

1潍坊医学院临床医学院,潍坊医学院,潍坊,261053;2山东大学附属威海市立医院肿瘤综合治疗科,威海,264200;3联勤保障部队第970医院,威海,264200;4山东大学附属威海市立医院病理科,威海,264200

临床资料患者,男,42岁。左足拇趾甲癣病史3年,1年前无明显诱因左足拇趾趾甲剥脱,未行正规治疗,半年前发现左足拇趾甲床增生、渗血。皮肤科检查:左足拇趾趾甲完全剥脱,左足拇趾甲床可见0.5 cm×0.5 cm×0.3 cm大增生肉芽组织,甲床少量出血,触痛明显。2017年12月于联勤保障部队第970医院行左足拇趾甲床清创术,病理诊断为恶性黑色素瘤。2018年1月行左足拇趾截趾术,病理诊断为恶性黑色素瘤,Breslow厚度1.2 cm,Clark分级IV级,未累及骨组织,左腹股沟淋巴结活检未见瘤转移:0/3,经全身皮肤检查未见明显转移灶,病理分期pT4bN0。2018年1～11月行大剂量干扰素治疗,期间基因检测C-KIT、PDGFRA、BRAF、NRAS未见突变。2019年3月于威海市立医院复查时发现右胸壁肿物,切除后病理诊断为转移性恶性黑色素瘤,2019年5月至2020年3月行PD-1(特瑞普利单抗240 mg)免疫治疗,治疗效果欠佳。2020年3月和12月于威海市立医院复查均见左侧腹股沟结节,两次切除后病理诊断均为转移性恶性黑色素瘤伴骨和软骨分化。2021年5月行ECT检查显示全身骨显像未见典型骨转移征象,2022年8月进行随访时患者已经死亡,期间具体情况不详。

左足拇趾甲床显微镜下表皮与真皮内处上皮样的肿瘤细胞巢状排列,累及表皮全层,向真皮内生长,部分区域肿瘤细胞胞质丰富、核仁明显,有明显的异型性(图1),可见核分裂像,部分细胞间及胞质内可见棕褐色颗粒沉着,肿瘤组织内未见明确的骨及软骨分化区域。结合临床和组织形态,病理诊断肢端黑色素瘤。

图1 肿瘤细胞胞质丰富、核仁明显,有明显的异型性(HE, ×200) 图2 骨软骨分化区域的骨小梁内可见局灶性类骨质矿化区域,梭形的肿瘤细胞围绕类骨质区域呈岛状分布(HE, ×100) 图3 免疫组化(×200) 3a:S-100(+);3b:SOX-10(+);3c:SATB2(+);3d:Ki-67(+40%)

左侧腹股沟结节显微镜下肿瘤呈多结节样,排列呈条索状或巢状,肿瘤组织由梭形细胞和多形性上皮样细胞组成,梭形细胞呈束状排列,胞核为杆状和长梭形;上皮样细胞胞浆淡染或粉染,染色质空泡状,核仁大,偏红染;骨软骨分化区域的骨小梁内可见局灶性类骨质矿化区域,梭形的肿瘤细胞围绕类骨质区域呈岛状分布(图2),少量软骨成分镶嵌其中。左腹股沟结节免疫组化(图3):S-100(+)、SOX-10(+)、HMB45(-),Melan A(-)、SATB2(+)、WT1(+)、CD99(+)、MDM-2(+)、CDK4(+)、Ki-67(+40%)、Cyclin D1(+)。

结合病史、组织形态和免疫组化,病理诊断为转移性黑色素瘤伴骨和软骨分化。

讨论黑色素瘤是一种潜在的致命性黑素细胞肿瘤,需要早期及准确的诊断确保患者得到最佳治疗。黑色素瘤具有多种多样的组织类型、细胞形态及间质改变,有时还可出现多种异源性分化,包括成纤维细胞/肌成纤维细胞分化、施万细胞分化、平滑肌细胞分化、横纹肌细胞分化、骨和软骨分化,神经节和神经细胞分化等[1],其中骨和软骨分化极为罕见,这种分化主要见于肢端(特别是甲下)、高Breslow厚度、雀斑样生长、垂直生长期和无色素性表型的黑色素瘤中[2]。1984年,Urmacher等[3]首先描述了伴骨和软骨分化的黑色素瘤,此种黑色素瘤在国内外都极为罕见,发病年龄为26～83岁,多见于中老年人,好发在无性别差异的肢端或黏膜,发生在甲下的常有趾/指甲剥脱及溃疡形成,多数患者既往有创伤史,易发生淋巴结转移[4]。这种分化可见于原发灶或复发灶,转移灶极为罕见。我们报道了一例罕见的黑色素瘤,其骨和软骨分化仅限于转移灶内,为国内报道的首例伴骨和软骨分化的转移性黑色素瘤。

黑素细胞常用的免疫组化标志物包括S-100、HMB-45、Melan-A、SOX-10等,其中S-100是黑素细胞病变最敏感的标志物,而HMB-45、Melan-A等标记物显示出相对较好的特异性,但是不如S-100敏感[5]。SOX-10对黑素细胞有高度的特异性[6]。WT1和CD99在各种软组织肉瘤中都有表达,并且在大多数黑色素瘤中也有表达。Ki-67、Cyclin D1是黑色素瘤常用的良恶性鉴别辅助免疫组织化学标志物。本例S-100、SOX-10、WT1、CD99呈阳性表达,然而HMB-45和Melan-A呈阴性表达,给诊断增加了困难,张熔熔等[7]认为是骨、软骨基质中的肿瘤细胞逐渐改变了黑素细胞的特性,失去了合成黑色素的能力,致使细胞形态也发生了变异,因此这些细胞部分或完全不表达黑色素瘤特异性标记。SATB2调节成骨细胞的分化,是骨肉瘤和其他成骨分化的骨和软组织肿瘤的敏感标志物,但不是完全特异[8],本例SATB2呈阳性表达,提示转移性黑色素瘤的部分区域成骨分化。

转移性黑色素瘤在没有病史的情况下,可能被误诊为肉瘤、癌症或淋巴瘤,如果出现了一些异源性分化,则更难以对其进行正确的诊断。鉴别诊断:①骨肉瘤:通常发生在长骨干骺端,好发于青少年,镜下表现为具有明显异型性的肿瘤细胞直接形成肿瘤性骨及骨样组织。Trevisan等[9]研究发现病变位于肢端、无原发骨质受累以及存在区域淋巴转移是伴骨和软骨分化的黑色素瘤优于骨肉瘤的临床特征。区分这两者具有非常重要的临床意义,因为这两种疾病需要不同的治疗方法。②软骨肉瘤:最常见发生在骨的成软骨性肿瘤,好发年龄在中年以后,镜下表现为大量软骨样基质内分叶状透明的软骨结节,常见灶性瘤细胞变性坏死,淋巴结转移极其罕见。同时还需要和一些良性骨肿瘤进行鉴别,如骨化性肌炎,奇异性骨旁骨软骨瘤样增生等,都表现为未成熟骨到成熟骨的分化过程,整体呈良性改变。镜下仔细观察黑色素瘤的原位成分、细胞学形态和黑色素颗粒对于诊断伴骨和软骨分化的黑色素瘤尤为重要。BRAF、NRAS、C-KIT突变的存在有助于支持黑色素瘤的诊断[9],可以作为与其他疾病鉴别的要点,本例虽不存在以上几个基因的突变,但综合临床表现、组织病理学及免疫组织化学结果,支持伴骨和软骨分化的转移性黑色素瘤的诊断。

恶性黑色素瘤发病机制复杂,治疗方法众多,多为综合治疗,但治疗困难[10]。由于目前报道的伴骨和软骨分化的黑色素瘤较少,骨和软骨分化对预后的影响尚不清楚,其治疗同经典的黑色素瘤治疗方案。 Lucas[11]指出此类病例在临床病程方面与经典黑色素瘤没有什么不同。本例患者转移后迅速死亡,可能与其较高的TNM分期有关,骨和软骨分化对预后是否有影响需要更进一步的研究。

我们的病例强调了完整和准确的临床病史对病理诊断的重要性。同样强调了在评估具有不寻常特征的潜在转移性肿瘤时,需要考虑是否为黑色素瘤。