中重度特应性皮炎患者应用度普利尤单抗治疗后发生风湿性多肌痛一例

杨子靖 潘 萌 赵肖庆

上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤科,上海,200025

临床资料患者,女,66岁。因“双肩关节疼痛、全身肌肉酸痛伴晨僵4周”就诊。该患者既往因“反复全身多发丘疹伴瘙痒30余年”被诊断为“特应性皮炎”,早期外用糖皮质激素药膏、口服抗组胺药治疗尚可,后因颜面部出现红斑、全身皮疹和瘙痒症状明显加重,于2021年6月给予度普利尤单抗治疗,首剂600 mg皮下注射,后维持300 mg 每两周1次皮下注射,期间皮疹明显消退,瘙痒得到有效缓解,治疗16周后改为度普利尤单抗300 mg每3周一次皮下注射,直到第48周末次用药,瘙痒症状控制可,躯干四肢未见明显皮疹,颜面部仍有轻度红斑,但较治疗初期明显好转(图1)。2022年6月患者出现持续性对称性双肩疼痛、全身肌肉酸痛和晨僵,无发热,病程持续4周以上。患者既往患有糖尿病、一过性高血压、焦虑障碍个人史。

图1 1a:患者启动度普利尤单抗治疗初期(第4周)颜面部红斑图;1b:患者末次随访(启动度普利尤单抗治疗第48周),颜面部红斑较前明显减退

体格检查:双侧肩关节主动外展受限,双侧髋关节、膝关节主动屈曲及伸展轻度受限,四肢肌力、肌张力正常;双上肢血压对称,听诊未闻及血管杂音;其余系统查体未见明显异常。皮肤科检查:颜面部局限性轻度红斑,无鳞屑增厚(图1b),全身无银屑病样皮疹、束状发及指甲点状凹陷等;双下肢皮肤干燥,胫前区散在色素沉着;余全身未见明显皮疹。

辅助检查:血常规、肝肾功能、血脂、空腹血糖均正常。红细胞沉降率(ESR)48 mm/h↑,C-反应蛋白(CRP)31.16 mg/L↑;抗核抗体(IFA)阳性(1∶80,均质型),补体C3、C4轻度升高。心肌酶谱正常;循环T细胞亚群比例、血清免疫球蛋白均正常,抗ENA抗体、抗Sm抗体、抗RNP/Sm抗体、抗SAA抗体、抗Ro-52抗体、抗SSB抗体、抗SCL-70抗体、抗Jo-1抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗双链DNA IgG抗体、抗心磷脂抗体IgG/IgA、抗中性粒细胞胞浆抗体靶抗原、狼疮抗凝物、抗环瓜氨酸肽抗体IgG等自身免疫性疾病相关指标均阴性。肌电图提示该次记录可见双上肢姿势性震颤,频率8.0～9.0 Hz,拮抗肌收缩形式为同步性。

诊断:风湿性多肌痛、特应性皮炎、糖尿病。治疗:停用度普利尤单抗,予以醋酸泼尼松10 mg每日1次,甲氨蝶呤(MTX)10 mg 每周1次治疗,辅以补钙、护胃、降糖,16周后关节疼痛、晨僵症状消失,ESR恢复正常(7 mm/h),醋酸泼尼松逐渐减量至5 mg每日1次,MTX剂量维持不变;此外特应性皮炎症状控制可,无新发皮损,无明显瘙痒。目前随访中。

讨论风湿性多肌痛(polymyalgia rheumatica, PMR)是一种好发于50岁以上患者群体的炎症性疾病,其临床特征是累及双肩、颈部和双臂近端的疼痛和僵硬,晨起时严重,骨盆带和大腿近端也可能累及。晨僵是PMR的典型临床表现,至少持续30 min,通常在45～60 min;长时间不活动后僵硬可复发,称为“胶滞”现象。可有乏力、低热等系统症状。ESR和CRP升高是PMR的特征性表现[1]。

目前已有几套针对PMR的诊断标准,其中≥ 50岁、典型的双肩累及、急性期反应物升高为这些标准的共同特点,最新的诊断标准由2012年美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟共同提出(表1)[2]。

表1 美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟分类标准,2012

PMR主要与老年人血清阴性类风湿关节炎、缓解性血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿(RS3PE)、多灶性局部肌肉骨骼病、多发性骨髓瘤、多发性肌炎等存在肌肉骨骼疼痛的疾病相鉴别,特殊的血清抗体、影像学检查等可以帮助鉴别,对于暂时不能明确鉴别的患者应注意随访观察动态变化。

治疗的主要目标是缓解症状,目前的主流方案是口服小剂量糖皮质激素作为初始治疗,推荐起始剂量为15 mg/d的泼尼松或其他等效剂量药物,根据患者体重及其他合并症情况可适当调整剂量,但因缺乏有效随机对照试验证据,皮肤科医生们尚未在具体用药剂量上达成统一。

本例患者为66岁女性,双肩疼痛,CRP及ESR升高,晨僵,髋关节活动受限,无类风湿因子或抗环瓜氨酸肽抗体,符合PMR诊断。该患者的主要特点是PMR发生在度普利尤单抗治疗特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)48周后,考虑与生物制剂治疗有关。PMR和AD都是T细胞介导的炎症性疾病, PMR发病的免疫机制与T辅助(T helper)细胞向Th-17极化增殖有关[3],而AD则是由Th2细胞极化的2型炎症性为主导的炎症性疾病[4]。度普利尤单抗作为白介素(IL)-4受体抑制剂,可有效阻断IL-4、IL-13介导的炎症通路,在治疗中重度特应性皮炎已被诸多临床研究及真实世界数据证明有较好的疗效和安全性[5-10],但是在临床实践过程中发现存在相对罕见的免疫漂移事件,全球多项研究报道了患者在度普利尤单抗治疗后由Th2细胞主导的AD表型转换为Th1细胞免疫主导的银屑病表型[11-14]。“免疫漂移”一词尚未得到官方定义,相关概念包括Th细胞极化和表型转换。 Th细胞极化是免疫反应调节的关键过程,特定的细胞因子促进Th0分化为各种Th细胞亚群[15]。表型转换是细胞在多种细胞形态之间转换的过程[16]。在生物制剂治疗炎症性疾病的语境中,免疫漂移是指患者的临床表现从原发疾病转移到以另一种Th亚群免疫反应为主的新炎症性疾病的现象。

本研究报道了一例AD患者在注射度普利尤单抗后发生PMR的事件。AD和PMR是临床症状上截然不同的两种疾病,PMR本身甚至没有皮肤损害表现。但是无论是从流行病学数据还是病理生理过程来看,这两种疾病之间存在一定的双向关联。AD与PMR患病率之间存在显著相关性,一项基于大样本量(104,832例AD患者及1,022,435例对照组)的流行病学研究发现,成人AD患者合并自身免疫性疾病的风险显著高于非AD患者;在性别分层分析中,女性AD患者发生PMR共病的概率显著增加(优势比1.32,P<0.01)[17]。基因表达方面,HLA-DRB1基因多态性被认为是与PMR发病存在关联[3,18],而HLA-DRB1的位点的特定残端突变与AD的发病及长期病程相关[19];此外AD患者与PMR患者的IL-6细胞因子基因转录水平提高[20,21]。免疫机制方面,在PMR发病过程的研究中观察到Th0细胞向Th17极化的倾向。尽管外周血循环中调节性T细胞(Treg)的抑制行为并没有被改变,但研究者观察到PMR患者外周血Treg细胞数量减少,并且Th17与Treg细胞比值产生了显著变化,向Th17细胞增加应答的方向改变[22,23]。虽然目前度普利尤单抗治疗后发生PMR的具体机制尚不清楚,但是我们明确知道AD患者中IL-4的高表达可以负调控Th17细胞[25],且亚裔AD患者的发病过程中本身就存在Th17极化倾向[24],推测度普利尤单抗阻断IL-4、IL-13介导的信号通路使得Th17细胞及其细胞因子占据相对优势,从而增加了PMR发生的风险。综上,AD和PMR的共病概率提升是提示这两个疾病背后存在相关性的实际证据。AD和PMR在基因表达和免疫机制上存在一定的重叠,部分相似的遗传特性是下游免疫炎症反应的遗传基础。亚洲老年AD患者本身混杂了较多处于Th轴不同端点的炎症特征,再加上女性作为AD与PMR共病的危险因素,或许可以引发亚洲老年女性AD患者在经过度普利尤单抗压制Th2优势炎症通路治疗后的免疫漂移现象。

值得一提的是,在本中心接受度普利尤单抗治疗的中重度AD患者中,我们还观察到一例62岁女性患者用药后出现双肩及双膝关节疼痛的事件,但是ESR、CRP指标正常,该患者的关节疼痛症状与用药时间密切相关,每次停药后症状即可快速得到完全缓解。虽然该患者暂不符合PMR的诊断,但由于停药与症状缓解密切相关,我们认为其关节疼痛是由于度普利尤单抗治疗所导致的不良反应,侧面证明IL-4R抑制剂可能会引起下游免疫通路的平衡变化,产生关节炎相关的炎症反应。

本例患者为老年女性,中重度AD患者,在度普利尤单抗治疗后第48周出现双肩关节疼痛、全身肌肉酸痛伴晨僵,持续4周以上,ESR、CRP升高,实验室检查排除了类风湿性关节炎、多发性肌炎等,小剂量糖皮质激素及细胞毒性药物治疗后明显好转,考虑PMR,可能是生物制剂度普利尤单抗治疗后的免疫漂移现象。